通过神经元转化的用于胶质瘤的化学疗法制造技术

提供了用于治疗胶质瘤和将胶质瘤细胞转化为神经元的组合物和方法。所述组合物含有有效量的SKL2001，并且还可以含有SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT中的一种、两种、三种或四种。提供了含有SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT中的一种、两种、三种或四种的药物组合物。还提供了含有一个或多个密封容器的制品，所述密封容器含有SKL2001和SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT中的一种、两种、三种或四种。所述制品可以含有提供化合物用于治疗胶质瘤的指示的印刷材料。化合物用于治疗胶质瘤的指示的印刷材料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过神经元转化的用于胶质瘤的化学疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月25日提交的美国临时专利申请第62/940,000号的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。


[0003]本公开总体上涉及用于治疗胶质瘤的组合物和方法。该组合物包含称为SKL2001的化合物，其单独或与一种或多种附加药剂SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT组合。将SKL2001与一种或多种附加药剂组合提高了胶质瘤细胞转化为神经元细胞的效率。

技术介绍

[0004]鉴于癌症治疗的重大进展，多形性胶质母细胞瘤(GBM)的总体5年存活率停滞在略低于5％1。目前治疗新诊断的GBM的护理标准包括切除、放射和用DNA烷化剂替莫唑胺治疗
2,3
。此外，胶质瘤干细胞(GSC)与GBM化学抗性、异质性和复发有关
4,5
。虽然替莫唑胺已被证明靶向GSC6，但它也可能使它们更致瘤7。因此，需要对抗GBM的治疗策略。本公开适用于这种需要。

技术实现思路

[0005]提供了用于将恶性神经胶质细胞(例如，胶质瘤)转化为神经元的组合物和方法。本公开证明本领域称为SKL2001的化合物提供胶质瘤细胞向神经元细胞的有效转化。将SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021或DAPT中的一种或多种组合提高了胶质瘤细胞转化为神经元的效率。因此，该方法适用于单独使用SKL2001，或使用SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT中的任何一种或多种。
[0006]因此，在一个实施例中，本公开提供了一种用于将胶质瘤细胞转化为神经元的方法，该方法包括使胶质瘤细胞与有效量的SKL2001接触。
[0007]在一个实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包含SKL2001和SB431542、LDN193189、CHIR99021或DAPT中的至少一种的组合。
[0008]在一个实施例中，本公开提供了一种包含药物组合物的制品，该药物组合物包含SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021或DAPT中的至少一种，该制品进一步包含提供该药物组合物用于治疗胶质瘤的指示的印刷材料。
附图说明
[0009]图1.免疫组织化学图像，其显示SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT(SLCD+SKL2001)的组合显著增强了U251细胞中双皮质素(DCX)的表达。
[0010]图2.免疫组织化学图像，其显示SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT的组合在U251细胞中的剂量反应。
[0011]图3.SB431542的结构。
[0012]图4.LDN193189的结构。
[0013]图5.CHIR99021的结构
[0014]图6.DAPT的结构。
[0015]图7.SKL2001的结构。
具体实施方式
[0016]除非本文另有定义，否则本公开中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0017]当呈现一组替代方案时，具体地设想了构成所述组替代方案的成员的任何和所有组合。例如，如果一个项目选自由A、B、C和D组成的群组，则专利技术人具体设想每个提出的替代方案(例如，单独的A、单独的B等)，以及组合如A、B和D；A和C；B和C；等。术语“和/或”在两个或更多个项目的列表中使用时是指所列项目中的任何一个本身或与任何一个或多个其他所列项目的组合。例如，表达“A和/或B”旨在意指A和B中的一个或两者，即单独的A、单独的B或A和B的组合。表达“A、B和/或C”旨在意指单独的A、单独的B、单独的C、A和B的组合、A和C的组合、B和C的组合、或A、B和C的组合。
[0018]在整个本说明书中给出的每个数值范围都包括其上限值和下限值，以及落入其中的每个较窄的数值范围，就好像此类较窄的数值范围都明确地写在本文中一样。当本文提供数字范围时，该范围被理解为包括范围的边缘以及范围的定义边缘之间的任何数字。例如，“1与10之间”包含1与10之间的任何数字以及数字1和数字10。
[0019]当提及数字使用术语“约”时，应理解为是指加或减10％。例如，“约100”将包括从90至110。
[0020]单数术语“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”不旨在限制并且包括复数指代物，除非另有明确说明或上下文另有明确说明。
[0021]可以将使用本文所述的方法或组合物获得的任何结果与任何合适的参考值进行比较，如已知值或对照样品或对照值，鉴于本公开的益处，其合适的实例对于本领域技术人员来说是显而易见的。
[0022]本公开包含设计用于将胶质瘤细胞转化为神经元的组合物和方法。在这方面，本公开包括证明使U251细胞与SKL2001接触提供U251胶质母细胞瘤细胞向神经元细胞的有效转化的数据，如双皮质素表达所证明的。数据还证明，将SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT组合提高了U251胶质母细胞瘤细胞向神经元的转化效率。后四种化合物在本文中有时称为“SLCD”。包括后四种化合物和SKL2001的五种化合物组合在本文中有时称为“SLCDS”。这些SLCD化合物中的每一种都是本领域已知的并且是可商购的。这些化合物的代表性结构如图所示。本公开包括每种所述化合物的药学上可接受的盐。
[0023]U251细胞，在本领域中也称为U
‑
251细胞，并且以前称为U
‑
373细胞，是可商购的，如来自MILLIPORE
‑
SIGMA的产品编号09063001。细胞来源于恶性胶质母细胞瘤肿瘤，并且特别是人类胶质母细胞瘤星形细胞瘤。因此，虽然本公开的某些实施例在体外得到证实，但预计数据可以扩展到体内应用，包括但不限于胶质瘤和相关脑癌的动物模型，并用于治疗人类。本公开包括使用所述化合物组合的预防和治疗方法。
[0024]SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT中的一种或多种的所有组合都
涵盖在本公开中。在实施例中，SKL2001可能是用于接触胶质瘤细胞并将它们转化为神经元的唯一化合物。在实施例中，SKL2001化合物与SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT中的至少一种组合使用。在非限制性实施例中，本公开因此提供了组合物、方法和制品，其包括：
[0025]SKL2001和SB431542；
[0026]SKL2001和LDN193189；
[0027]SKL2001和CHIR99021；
[0028]SKL2001和DAPT；
[0029]SKL2001与SB431542和LDN193189；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种将胶质瘤细胞转化为神经元的方法，所述方法包含使所述胶质瘤细胞与有效量的SKL2001接触。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含使所述胶质瘤细胞与有效量的SB431542、LDN193189、CHIR99021或DAPT中的至少一种接触。3.根据权利要求2所述的方法，其中使所述胶质瘤细胞与SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021或DAPT中的至少两种的组合接触。4.根据权利要求2所述的方法，其中使所述胶质瘤细胞与SKL2001与SB431542、LDN193189、CHIR99021或DAPT中的至少三种的组合接触。5.根据权利要求2所述的方法，其中使所述胶质瘤细胞与SKL2001、SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT的组合接触。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述神经元表达双皮质素(DCX)。7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述胶质瘤细胞包含胶质母细胞瘤细胞。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述胶质瘤细胞在已被诊断患有胶质瘤的受试者中。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述受试者是人。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述胶质瘤的阶段选自由I期、II期、II期和IV期组成的群组。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述胶质瘤细胞在已被诊断患有星形细胞瘤的受试者中。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述胶质瘤细胞在已被诊断患有胶质母细胞瘤的受试者中。13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述SKL2001与所述SB431542、所述LDN193189、所述CHIR99021或所述DAPT中的至少一种是与所述胶质瘤细胞接触的一种或多种药物制剂的仅有的活性成分。14.一种药物组合物，其包含SKL2001与SB431542、LDN193189、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈功，I，
申请(专利权)人：宾州研究基金会，
类型：发明
国别省市：