DKK3b的肽模拟物及使用方法技术

本发明专利技术提供了高度有效且稳定的人DKK3b的肽模拟物，其具有许多改进的特性。本发明专利技术的肽模拟物可用作治疗多种疾病的治疗剂，其中抑制β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DKK3b的肽模拟物及使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月29日提交的美国临时申请号62/927,328的权益。上述申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]Wnt/β
‑
连环蛋白信号传导是影响胚胎发生、器官发生和维持组织和器官稳态的重要细胞调节途径。它在一些生理事件如分化、增殖、存活、氧化应激、形态发生等中也是不可或缺的。
[0004]然而，该途径的异常激活是造成多种病理状况的原因。β
‑
连环蛋白稳定和随后易位至细胞核(通常响应于Wnt激活卷曲蛋白(Frizzled)受体)是在各种β
‑
连环蛋白相关疾病如癌症/增殖性疾病、代谢疾病、骨质疏松症、神经疾病、免疫疾病、内分泌疾病、心血管疾病、血液疾病和糖尿病中失调的关键步骤。β
‑
连环蛋白相关障碍是一类β
‑
连环蛋白信号传导途径失调的疾病，最通常伴随导致向细胞核的易位增加和靶基因激活升高的胞浆β
‑
连环蛋白水平增加。
[0005本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种人DKK3b的肽模拟物，其包含：i.N末端结构域，其具有包含无规卷曲、α螺旋或β折叠片层的氨基酸序列且在所述N末端结构域的前6个氨基酸内包含约2至约3个带负电荷的氨基酸；ii.N
‑
1结构域，其为人DKK1、DKK2、DKK3b或DKK4的N
‑
1结构域的变体，其中所述变体与人DKK1、DKK2、DKK3b或DKK4的N
‑
1结构域至少约75％相同，并且其中所述变体包含细胞穿透肽，或N
‑
1结构域，其包含与SEQ ID NO:7、8、45、46、或69至少约80％相同的氨基酸序列，并且其中所述N
‑
1结构域包含细胞穿透肽；以及iii.C末端结构域，其具有包含无规卷曲、α螺旋或β折叠片层的氨基酸序列，在所述C末端结构域的最后6个氨基酸内包含约2至约3个带负电荷的氨基酸；并且其中所述肽模拟物是β
‑
连环蛋白核易位或β
‑
连环蛋白信号传导途径的抑制剂。2.根据权利要求1所述的肽模拟物，其中所述细胞穿透结构域是长度为约4至约8个氨基酸的肽。3.根据权利要求1所述的肽，其中所述细胞穿透结构域是长度为约4至约8个精氨酸残基的肽。4.根据权利要求1所述的肽模拟物，其中所述肽模拟物包含如下N
‑
1结构域，所述N
‑
1结构域是分别具有SEQ ID NO:3、4、5和6的氨基酸序列的人DKK1、DKK2、DKK3b和DKK4中一个的N
‑
1结构域的变体，其中人DKK1、DKK2，DKK3b或DKK4的N
‑
1结构域的一个或多个半胱氨酸残基被保守氨基酸取代。5.根据权利要求4所述的肽模拟物，其中所述N
‑
1结构域包含与SEQ ID NO:7、8、45、46、或69至少约80％相同的氨基酸序列，并且其中所述N
‑
1结构域包含细胞穿透肽。6.根据权利要求5所述的肽模拟物，其中所述N
‑
1结构域包含与SEQ ID NO:45至少约80％相同的氨基酸序列。7.根据权利要求1所述的肽模拟物，其包含在所述N末端结构域与所述N
‑
1结构域之间和/或在所述N
‑
1结构域与所述C末端结构域之间的氨基酸接头。8.根据权利要求7所述的肽模拟物，其中所述氨基酸接头的长度为约1至约150个氨基酸。9.根据权利要求8所述的肽模拟物，其中所述氨基酸接头的长度为约1至约2个氨基酸。10.根据权利要求1所述的肽模拟物，其中所述N末端结构域在氨基酸位置2、4和5处包含带负电荷的氨基酸。11.根据权利要求1所述的肽模拟物，其中所述N末端结构域包含与SEQ ID NO:59至少约80％相同的氨基酸序列。12.根据权利要求1所述的肽模拟物，其中所述N末端结构域包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列。13.根据权利要求1所述的肽模拟物，其中所述N末端结构域包含氨基酸序列Φ1DAEDLLLKLNLAATVGTAPP(SEQ ID NO:62)，其中Φ1是苏氨酸、丝氨酸或除脯氨酸和甲硫氨酸之外的非极性氨基酸。14.根据权利要求13所述的肽，其中所述N末端结构域包含选自ADAEDLLLKLNLAATVGTAPP(SEQ ID NO:63)和IDAEDLLLKLNLAATVGTAPP(SEQ ID NO:64)的氨
基酸序列。15.根据权利要求1所述的肽模拟物，其中所述C末端结构域在所述C末端结构域的最后6个氨基酸内包含两个连续的带负电荷的氨基酸。16.根据权利要求15所述的肽模拟物，其中所述带负电荷的氨基酸正好位于所述C末端结构域的最后一个氨基酸之前。17.根据权利要求1所述的肽模拟物，其中所述C末端结构域包含与SEQ ID NO:49至少约80％相同的氨基酸序列。18.根据权利要求1所述的肽模拟物，其中所述C末端结构域包含与SEQ ID NO:60至少约80％相同的氨基酸序列。19.根据权利要求18所述的肽模拟物，其中所述C末端结构域包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列。20.根据权利要求1所述的肽模拟物，其包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少约80％相同的氨基酸序列。21.根据权利要求20所述的肽模拟物，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸。22.根据权利要求1所述的肽模拟物，其包含与以下氨基酸序列至少约80％相同的氨基酸序列：Φ2DAEDLLLKLNLAATVGTAPPKGKNLGQAYPASSDKESEVGRYSHSPHQGSSACMVARRRRRRAHRDGMACPSTRSNNGIAIPVPTAALLIILGGDDI(SEQ ID NO:66)，或Φ2DAEDLLLKLNLAATVGTAPPKGKNLGQAYPASSDKESEVGRYSHSPHQGSSAωMVARRRRRRAHRDGMAωPSTRSNNGIAIPVPTAALLIILGGDDI(SEQ ID NO:70)；其中Φ2是苏氨酸、丝氨酸或除脯氨酸和甲硫氨酸之外的非极性氨基酸；并且其中每个ω独立地是丙氨酸或丝氨酸。23.根据权利要求22所述的肽模拟物，其中所述肽模拟物包含选自以下的氨基酸序列：ADAEDLLLKLNLAATVGTAPPKGKNLGQAYPASSDKESEVGRYSHSPHQGSSACMVARRRRRRAHRDGMACPSTRSNNGIAIPVPTAALLIILGGDDI(SEQ ID NO:67)；IDAEDLLLKLNLAATVGTAPPKGKNLGQAYPASSDKESEVGRYSHSPHQGSSACMVARRRRRRAHRDGMACPSTRSNNGIAIPVPTAALLIILGGDDI(SEQ ID NO:68)；IDAEDLLLKLNLAATVGTAPPKGKNLGQAYPASSDKESEVGRYSHSPHQGSSASMVARRRRRRAHRDGMAAPSTRSNNGIAIPVPTAALLIILGGDDI(SEQ ID NO:75)；IDAEDLLLKLNLAATVGTAPPKGKNLGQAYPASSDKESEVGRYSHSPHQGSSAAMVARRRRRRAHRDGMASPSTRSNNGIAIPVPTAALLIILGGDDI(SEQ ID NO:76)；ADAEDLLLKLNLAATVGTAPPKGKNLGQAYPASSDKESEVGRYSHSPHQGSS...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：爱克沃斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：