用于治疗神经学疾病或病症的新型治疗方法技术

用于治疗神经学疾病或病症的新型治疗方法。其涉及用于治疗或预防导致神经元、轴突或髓鞘破坏或退化的神经学疾病或病症的式(I)化合物或其药学或兽医学上可接受的盐，或式(I)化合物或任何其药学或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1、R2和R3如本文所定义，其中所述治疗包括：a)1至7天的第一时间段，其中向有需要的受试者施用化合物一次或多次，和b)等于或长于13天的第二时间段，其中不施用该化合物，其中第二时间段发生在第一时间段之后和该化合物的下一次施用之前。一时间段之后和该化合物的下一次施用之前。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经学疾病或病症的新型治疗方法
[0001]本申请要求于2019年10月30日提交的欧洲专利申请19382950.4的权益。


[0002]本专利技术适用于药学领域。更具体地，本专利技术涉及用于治疗导致神经元、轴突或髓鞘破坏或退化的神经学疾病或病症的不连续治疗方案的开发。

技术介绍

[0003]导致神经元、轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经学疾病或病症可包括但不限于各种中枢神经系统(CNS)疾病，例如多发性硬化症(MS)、视神经脊髓炎(NMO)、视神经炎、Balo病、Schilder病、横贯性脊髓炎、急性出血性白质脑炎(即Hurst病)和Marburg病(即急性MS)。神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化症、遗传性共济失调或青光眼。视神经病变是损害视神经的疾病，包括视神经炎、前部缺血性视神经病变、Leber病、显性视神经萎缩或青光眼，以及中毒性、创伤性、肿瘤相关的视神经病变。
[0004]MS是一种中枢神经系统(CNS)的退行性自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击并损害轴突和神经纤维周围的髓鞘保护鞘，导致显著残疾。MS的特征是脱髓鞘、多灶性炎症、反应性神经胶质增生以及少突胶质细胞和轴突缺失。
[0005]NMO(也称为Devic病或Devic综合征)或NMO谱系障碍(NMOSD)是CNS的自身免疫性病症，其中免疫系统细胞和抗体错误地攻击和破坏视神经、大脑和脊髓中的星形胶质细胞，导致继发性脱髓鞘和轴突缺失。对视神经的损害会导致视神经炎，视神经炎会产生肿胀和炎症，这导致疼痛和视力丧失。对脊髓的损害会导致腿部或手臂无力或瘫痪、感觉丧失以及膀胱和肠道功能问题。由于这两种疾病具有相似的症状并且可导致视神经炎和脊髓炎的发作，因此NMO可能与MS相混淆，并且直到最近才被认为是MS的严重变体。然而，最近的研究表明，NMO和MS是不同的疾病。
[0006]视神经炎是一种视神经脱髓鞘炎症，其可由许多不同的病症引起，但通常与MS和NMO相关联地出现。炎症可导致视力丧失甚至失明，这通常是因为覆盖视神经的髓鞘护鞘肿胀和破坏。视神经炎的症状包括视力模糊、颜色变暗、眼球移动时疼痛、盲点和对比敏感度下降。
[0007]MS和其他脱髓鞘疾病(包括视神经炎、脊髓炎、视神经脊髓炎)的治疗涉及三种类型的疗法：1)疾病改变药物(DMD)：旨在阻止疾病的发病机制并改变残疾积累；2)复发治疗：旨在缩短复发持续时间，减少残留残疾；3)对症治疗：旨在改善MS残疾引起的症状(如疼痛、痉挛、膀胱症状等)。
[0008]对于MS的DMD，目前所有批准的疗法都是针对慢性(长期)施用，需要根据药物或施用方式而不同的施用方案：1)每天施用口服药物(芬戈莫德、辛波莫德、奥扎莫德、富马酸二甲酯和特立氟胺)(化疗(米托蒽醌或克拉屈滨)除外，化疗只施用几天)，然后持续数年；2)施用每日或每隔几天施用皮下药物(干扰素β、醋酸格拉替雷)；3)根据作用机制(MoA)(那他
珠单抗、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、达克珠单抗、奥法木单抗)，每隔几个月(1
‑6‑
12)施用静脉内注射药物。它们都是单克隆抗体(mab)，通过消耗免疫细胞群或阻止T细胞迁移起作用。所有这些药物都是免疫调节疗法，没有一种药物具有明确证实的原发性神经保护活性(继发性神经保护是通过防止中枢神经系统(CNS)损伤的其免疫调节活性阻止炎症的结果)。一些药物(化疗和单克隆抗体)不长期施用的原因是它们的MoA远远超出了它们的暴露(例如，通过减少需要数月才能从骨髓中恢复的特定免疫细胞群)。
[0009]关于复发的治疗：目前尚无批准用于治疗复发的药物，但护理标准(SoC)是使用静脉注射甲基强的松龙或口服高剂量强的松(1g/天，持续3
‑
5天))。皮质类固醇治疗发挥终止炎症的免疫调节活性，但没有表现出神经保护作用。出于这个原因，残疾没有被改变。
[0010]关于对症治疗，有多种药物可用于改善MS症状。几乎所有药物都是长期(每天)施用以预防此类症状的口服药物。已探索一些此类药物(苯妥英、阿米洛利、氨基吡啶、表没食子儿茶素没食子酸酯)以及神经保护剂(长期施用)，但就神经保护剂能够改变病程(MS残疾或其复发)而言，无一已得到验证。
[0011]因此，目前还没有批准用于MS或用作SoC的神经保护药物。目前的药物是免疫调节性的(关于神经保护的声明是由于继发性神经保护活性，即较少的炎症意味着较少的损害)。脉冲药物涉及皮质类固醇或化疗，并且由于它们的MoA，它们的效果超出了暴露。
[0012]此外，目前的疗法与显著的副作用有关，例如不良免疫反应或严重的机会性感染。
[0013]另一方面，这些导致神经元、轴突或髓鞘破坏或退化的疾病或病症通常遵循“打了就跑”的模型，其中损伤存在持续短的时间段(例如缺血、炎症、创伤)，但损害会随着数周到月的发展而增加，增加患者的残疾并降低生活质量。出于这个原因，需要提供延长和持续功效的治疗。
[0014]WO2012028959公开了神经保护性类肽，其在体外和动物模型中显示出预防神经元和轴突缺失以及保护髓鞘的功效，这与在例如多发性硬化症、视神经炎和青光眼模型中的更好的临床结果相关联。然而，该文献未提及化合物随时间的体内作用。
[0015]因此，本领域需要治疗这些类型的神经学疾病或病症的具有延长和持续的功效同时减少副作用的新型方法。

技术实现思路

[0016]专利技术人已经发现，当在特征为脱髓鞘增加、视神经中轴突缺失增加以及眼睛视网膜中视网膜神经节细胞计数显著减少的急性视神经炎(AON)动物模型中短时间段(例如约5至7天)施用WO2012028959中公开的神经保护性类肽时在，它们不仅在短期内显示出预期的疗效，而且在长期(长达一个月)中也显示出惊人的疗效。
[0017]这在以下示例中进行了说明(图6
‑
8)。特别地，结果表明，无论是经腹腔内(IP)还是静脉内(IV)将类肽BN201(即([N
‑
(2
‑
(2
′‑
氟苯基)乙基)甘氨酰基]‑
[N
‑
(2
‑
甲基丙基)甘氨酰基]‑
N
‑
[3
‑
(2
′‑
氧代吡咯烷基)
‑
丙基]甘氨酰胺)以10
‑
70mg/Kg/天的剂量范围持续6天的短期施用都能够保护轴突免受损伤，短期(7天，图5)损伤和长期(长达受伤后第28天，图8)损伤两者。事实上，这种功效甚至在后期时间点增加。此外，与未经治疗组相比，BN201治疗导致视网膜神经节细胞和脱髓鞘评分在短期(图3
‑
4)和长期(图6
‑
7)两者均有显著改善。
[0018]从临床角度来看，这些结果至关重要，因为如上所述，这些疾病中的损害会发展数
周至数月。因此，WO2012028959中公开的神经保护性类肽显示的延本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或预防导致神经元、轴突或髓鞘破坏或退化的神经学疾病或病症的式(I)化合物或其药学或兽医学上可接受的盐，或所述式(I)化合物或任何其药学或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体或立体异构体的混合物，其中：R1是被卤素或三氟甲基取代的苯基，并且进一步任选地被一个或两个选自卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基和卤代(C1‑
C6)烷基中的取代基取代；或者，R1是吡咯烷
‑1‑
基；R2是2
‑
氧代
‑
吡咯烷
‑1‑
基甲基或氨磺酰基苯基；和R3选自丙基、1
‑
甲基乙基、丁基、2
‑
甲基丙基、戊基、1
‑
甲基丁基、2
‑
甲基丁基、己基、4
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊基、2
‑
甲基戊基和1
‑
甲基戊基；其中所述治疗包括：a)1至7天的第一时间段，其中向有需要的受试者施用所述化合物一次或多次，和b)等于或长于13天的第二时间段，其中不施用所述化合物，其中所述第二时间段发生在所述第一时间段之后和所述化合物的下一次施用之前。2.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中在所述式(I)化合物中，R3是2
‑
甲基丙基并且R1和R2如权利要求1中所定义。3.根据权利要求2所述的用途的化合物，其中所述式(I)化合物选自：4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的用途的化合物，其中步骤a)的所述第一时间段为3至7天。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的用途的化合物，其中所述第一时间段为7天。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的用途的化合物，其中在步骤a)中，将所述式(I)化合物或其药学或兽医学上可接受的盐，或所述式(I)化合物或任何其药学或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体或立体异构体的混合物每3小时、每4小时、每6小时、每8小时、每12小时、每天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每一天、每两天或每三天进行施用。7.根据权利要求6所述的用途的化合物，其中在步骤a)中，将所述式(I)...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：阿库尔疗法公司，
类型：发明
国别省市：