一种联载氟尿嘧啶和亚叶酸钙的pH响应型纳米递药体系制造技术

本专利公开了一种联载氟尿嘧啶和亚叶酸钙的pH响应型纳米递药体系。适用于应用氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合治疗癌症的技术领域。用于解决氟尿嘧啶与亚叶酸钙的代谢产物5，10

【技术实现步骤摘要】
一种联载氟尿嘧啶和亚叶酸钙的pH响应型纳米递药体系
一、
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[0001]本专利技术适用于应用氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合治疗癌症的

二、
技术介绍
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[0002]早在上个世纪五十年代，科学家们就发现小鼠肝癌细胞消耗尿嘧啶的速度要远远大于正常细胞，这意味着尿嘧啶的代谢很可能成为抗代谢类药物的一个作用靶点。基于此开发的抗代谢类药物5
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氟尿嘧啶也成为了临床上广泛使用的广谱抗癌药物。经过几十年的研究应用，5
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FU在体内的抗肿瘤作用机理已经研究的较为透彻，Johnston等人对其作用机理进行过详尽的综述，文章发表在权威学术期刊Nature Reviews Cancer上，DOI：10.1038/nrc1074。5
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FU在体内主要通过两种途径来达到药效。
[0003]第一种是阻断胸苷酸合成酶(TS)的生理作用。胸苷酸合成酶上本来与脱氧尿嘧啶单磷酸(dUMP)结合的位点被氟化脱氧尿嘧啶单磷酸(FdUMP)所占据，使得机体无法正常的合成脱氧胸腺嘧啶单磷酸(dTMP)，进而不能合成足够的脱氧胸腺嘧啶三磷酸(dTTP)，导致体内脱氧核苷酸种类间的比例严重失调，尤其是dTTP与dATP比例的失衡导致DNA的严重损伤。
[0004]第二种作用途径是混入DNA或者RNA结构中。5
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FU的代谢产物FUTP进入RNA的结构中会影响其正常的生理功能，例如阻碍rRNA的成熟、tRNA的转录后修饰、mRNA前体的加工过程等等，这对于细胞的新陈代谢以及存活能力都产生深远的影响。在体内dTTP不足时，更多的dUTP以及FdUTP会混入到DNA的结构中，造成DNA损伤，并且这种损伤在体内dUTP/dTTP比值过高的情况下是无法被尿嘧啶
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DNA糖苷酶(UDG)所修复的。
[0005]总之在这两种作用机理的共同作用下，最终导致DNA链条断裂和细胞的死亡，从而达到抗肿瘤的药效。
[0006]5‑
FU应用于临床已经有超过50年的时间，并且作用机理已经研究的较为清晰，但是其作为一线抗肿瘤药物的临床效果并不理想，即使是在疗效最好的结肠癌治疗中，其缓解率也仅有10
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15％(DOI：10.1097/00001813
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200109000
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00001)。5
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FU在体内的抗药性主要来自于三个方面。首先是它的易降解性，这是其抗药性的最主要来源。大量存在于肝脏中二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5
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FU代谢的限速酶，进入体内的5
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FU超过80％都在DPD作用下发生还原反应，进而失去药效(图1)。第二方面来自于体内脱氧胸苷酸的其他合成途径。例如胸苷激酶也可以将脱氧胸苷磷酸化为脱氧胸苷酸。第三方面，体内的dUTP的量也会受到其他途径的限制，例如体内脱氧尿苷焦磷酸酶(dUTPase)会将其脱磷酸而转化为脱氧尿苷。另外，作为一种引起DNA损伤的药物，5
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FU在杀伤癌细胞的同时对健康细胞伤害同样不容忽视。
[0007]在近30年间，在深入理解5
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FU作用机理的基础之上，人们对其用药策略也有几次重大的调整。这些策略的核心思想主要围绕两个方面：1)增强5
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FU对胸苷酸合成酶活性的抑制作用；2)尽量降低肝脏中二氢嘧啶脱氢酶对5
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FU的生物降解作用。
[0008]首先尝试的是5
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FU与甲酰四氢叶酸(LV)的联合用药(临床上主要应用其钙盐
LVCa)。LV通过还原叶酸载体进入细胞并被代谢为5，10
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亚甲基四氢叶酸(CH2THF)。CH2THF是尿嘧啶脱氧核苷酸甲基化过程中的一碳供体(图2)。细胞内高浓度的CH2THF有助于FdUMP，TS与CH2THF三聚体的形成。即甲酰四氢叶酸(LV)的引入能够促进5
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FU对胸苷酸合成酶的抑制作用，从而增强5
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FU的抗肿瘤药效。尽管关于LV可增强5
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FU药效的相关体内外研究报道很多，机理研究的也很详实，相关报道甚至可追溯到上个世纪七八十年代。但是在临床应用中5
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FU/LVCa的联合用药相较于单纯的5
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FU并没有明显的提高结肠癌患者的整体存活率。其原因普遍认为是由于5
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FU和LVCa通过静脉注射的方式进入病人体内后，不能同时在肿瘤部位形成有效的特异性生物分布，即5
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FU对胸苷酸合成酶活性的抑制作用并没有得到有效的加强，因此临床效果并不理想(DOI：10.1038/nrc1074)。尽管临床上实际应用时会提前2小时左右注射亚叶酸钙，然后再注射5
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FU，但是也没能很好的解决这一问题。
[0009]第二种方案是抑制二氢嘧啶脱氢酶的活性。最开始的尝试是用大剂量的尿嘧啶(U)与5
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FU以4∶1比例联合用药，大剂量的对机体没有毒性的尿嘧啶先将体内的DPD饱和，使得5
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FU的降解得到抑制，从而增强其药效。虽然这种策略机理明确，但是实际的疗效并不理想，研究显示U/5
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FU/LVCa与5
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FU/LVCa对晚期结肠癌的治疗缓解率没有明显差别(10.1200/JCO.2002.04.123)。这表明：虽然二氢嘧啶脱氢酶对5
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FU的降解作用是其抗药性最主要的来源，但是单纯抑制其易降解性并不能有效的提高其抗肿瘤药效。
[0010]从5
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FU的作用机理出发，研究5
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FU的新型递药策略，兼顾两个核心思想(增强5
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FU对胸苷酸合成酶的抑制作用；抑制5
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FU被DPD的降解作用)，对于提高5
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FU的抗肿瘤疗效具有重要意义。
[0011]近些年来纳米技术逐渐在药物递送领域展现出了独特的优异性，该技术主要通过化学键连或者物理封装的形式使药物分子与纳米载体相结合，形成尺寸合适的纳米颗粒，并通过EPR效应改变药物在体内的药代动力学特性，实现药物在肿瘤区域的富集，从而提高药效。在解决5
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FU易被DPD生物降解的问题方面，纳米载体的包覆就提供了一个有益的解决方案。早在2012年就有文献报道应用金属有机骨架材料ZIF
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8作为载体，孔道内部担载5
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FU，利用ZIF
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8的“酸性溶解性”合成了具有pH响应性的5
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FU@ZIF
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8纳米递要体系(DOI：10.1039/c2dt30357d)。ZIF
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8的包覆在一定层度上保护了5
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FU免遭DPD的过分降解，延长了其在体内的循环作用时间。同时ZIF
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8材料本身具有灵敏的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种联载氟尿嘧啶和亚叶酸钙的pH响应型纳米递药体系，该体系可以同时担载氟尿嘧啶和亚叶酸钙，并能够对环境pH变化做出灵敏响应，将氟尿嘧啶与亚叶酸钙协同精准递送到肿瘤区域。2.如权利1所述的这种联载氟尿嘧啶和亚叶酸钙的pH响应型纳米递药体系，其特征在于该纳米递药体系存在核壳结构，内核为载有氟尿嘧啶的ZIF
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8纳米颗粒，外壳为透明质酸和亚叶酸钙的高分子偶联物，内核与外壳间通过静电作用结合。3.如权利1所述的这种联载氟尿嘧啶和亚叶酸钙的pH响应型纳米递药体系，其特征在于体系具有双重的pH响应性能，即在肿瘤的微酸性环境下释放氟尿嘧啶和亚叶酸钙，而在正常的人体酸性下不释放药物。4.如权利1所述的这种联载氟尿嘧啶和亚叶酸钙的pH响应型纳...

【专利技术属性】
技术研发人员：范松婕，刘建华，郭皓，王玉美，
申请(专利权)人：齐齐哈尔医学院，
类型：发明
国别省市：