一种用于骨肉瘤术后重建的双载药缓释骨修复支架制造技术

本发明专利技术公开了一种用于骨肉瘤术后重建的双载药缓释骨修复支架，其制备方法包括以下步骤1)载阿霉素的纳米羟基磷灰石的合成；2)静电纺丝液的制备；3)双载药同轴静电纺丝纤维膜的制备；4)骨修复支架的制备。本发明专利技术得到的双载药缓释骨修复支架可直接用于临床手术部位，先后次序地长效释放阿霉素和淫羊藿苷，可兼备抑癌作用和骨诱导作用，同时具有优异的生物相容性、力学性能和合适的降解速率，可为构建理想的骨肉瘤术后给药系统提供技术参考和理论依据，有望在未来的骨创伤修复中发挥关键作用。有望在未来的骨创伤修复中发挥关键作用。有望在未来的骨创伤修复中发挥关键作用。

【技术实现步骤摘要】
一种用于骨肉瘤术后重建的双载药缓释骨修复支架


[0001]本专利技术涉及一种用于骨肉瘤术后重建的双载药缓释骨修复支架。

技术介绍

[0002]骨肉瘤(osteosarcoma，OS)是骨形成干细胞来源的原发恶性实体瘤，常发生于股骨远端和胫骨近端，容易转移到肺。目前临床中采用的治疗方式一般包括手术治疗、化疗、放射治疗及综合疗法。在手术治疗中，患肢截骨平面的无瘤边界一般至少需要5cm，以保证彻底切除骨肉瘤病灶，避免残余癌细胞可能引起的局部复发和远端转移。与此同时，手术会导致骨与软组织的大面积缺损。因此，为了缓解患者的身体活动受限程度，手术产生的缺陷需要进行必要的修复或重建。
[0003]随着新辅助化疗技术的发展及其在临床治疗中的普及应用，保肢综合治疗术已逐渐取代截肢术成为外科治疗OS的新标准。化学疗法和外科手术在OS治疗进程中的作用通常是相辅相成的，化学疗法的主要作用是彻底清除手术后的残余病灶，可显著提高病患生存率和保存患肢功能。但是总体而言，保肢综合治疗术基于成功去除患病组织，以更好的维持肢体功能，相对于截肢术可能存在更多的并发症。新辅助化疗是在外科手术前就利用化疗药物进行全身治疗以消除潜在转移灶，还可以根据术前化疗疗效的评估，通过更优化的手术及术后化疗方案，达到尽可能地提高患者的保肢率和降低复发率。该治疗理念被广泛应用于临床，形成了以新辅助化疗为技术支撑的保肢综合治疗方案，并一直沿用至今。
[0004]阿霉素(DOX)是临床治疗最常用的化疗药物，但由于药物缺乏特异性，取得疗效的同时，具有髓系细胞抑制性、肾毒性、肝毒性和心毒性等强烈的化疗毒副作用。高剂量化疗后经常出现的多药耐药(MDR)现象。此外，在化疗后1
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2年内有近50％的骨肉瘤患者会发生复发性转移。
[0005]常见的骨组织功能重建方式有人工假体置换术、瘤段骨灭活再移植及自体骨或异体骨移植等。在临床实践中，良性骨肿瘤通常采用局部切除+原位植骨治疗，而恶性骨肿瘤通常采用手术+术后放疗和化疗治疗。在这些情况下，术后骨缺损的修复和残留肿瘤细胞引起的肿瘤复发仍是巨大的挑战。目前，修复肿瘤性骨缺损常用的方法有自体骨、同种异体骨、人工骨和骨水泥。自体骨作为骨组织移植的“金标准”，具有优异的骨传导性、骨诱导性以及丰富的成骨基质，能有效促进骨组织愈合，但自体骨来源有限、难以塑形，供骨区存在疼痛、出血、神经损伤、骨折等并发症。异体骨由于骨诱导活性较差、可能传播疾病和社会伦理争议等因素，在临床应用中也受到了较大的限制。并且自体骨和同种异体骨都没有抗肿瘤作用。骨水泥虽然能杀死肿瘤细胞，但没有生物活性。而人工骨填充是一种可靠、经济、多功能、安全的骨移植方法。因此，开发理想的人工移植替代物具有重要的临床价值。
[0006]羟基磷灰石(Hydroxyapatite，HAP)是一种天然的磷灰石矿物,分子式为Ca5(PO4)3(OH)，主要存在于脊椎动物的骨、牙齿等硬组织中。由于人工合成HA的超微结构与人体骨组织相似且具有很好的生物相容性，因此成为骨科和牙科植入物的理想材料。合成纳米级羟基磷灰石(nano
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Hydroxyapatite，nHAP)具有较大的比表面积，其生物相容性和生物活性均
优于医用钛、硅和碳等植入医用材料，具有良好的生物相容性、良好的抗压强度和耐腐蚀性，可应用于硬组织修复及骨填充，是一种理想的人工骨材料来源，广泛应用于人工骨和组织工程骨支架的制备。羟基磷灰石具有良好的生物可降解性、低免疫原性和pH依赖性降解等特点，非常适合用作药物载体。
[0007]静电纺丝纤维材料与细胞外基质(ECM)结构相似，具有多孔结构，易于制备、成本低，可以作为药物载体使用，在组织再生中得到了广泛的应用。核壳结构的载药纤维既能保证药物的负载量，又能保持药效的持久，并且载体的生物降解性可调控，因此具有核壳结构的载药纤维在生物医疗和药物缓释领域都有着极大的应用前景。同轴静电纺丝技术是对传统的芯/壳式喷嘴技术的改进，喷嘴包括两个单独的端口，分别连接到两个单独的注射泵，最重要的优点是通过将药物包埋在核心层，可以调节和抑制来自同轴光纤的药物的突发释放，并且芯/壳纤维比单结构或空心结构纤维具有更高的力学性能。然而，纺丝膜成品柔软无支撑性能，将其与纳米羟基磷灰石复合后化学交联成型，可制备力学性能合适且具有多孔结构及优越释药特性的骨修复支架。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种用于骨肉瘤术后重建的双载药缓释骨修复支架的制备方法，通过在阿霉素溶液中原位合成纳米羟基磷灰石，使其搭载药物从而具有缓释效果，通过同轴静电纺丝技术制备双载药纤维膜，通过核壳结构负载不同药物，并在纤维膜表面吸附纳米羟基磷灰石涂层后交联固化，以发挥抑制骨肉瘤细胞再生和促进骨细胞生长的双重作用，并具备良好的生物相容性和安全性，达到更好的骨肉瘤术后修复效果，弥补术后骨缺损和肿瘤再复发的不足。
[0009]一种用于骨肉瘤术后重建的双载药缓释骨修复支架，制备方法包括以下步骤：
[0010]1)载阿霉素的纳米羟基磷灰石的合成
[0011]向20
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50mg/ml的四水合硝酸钙溶液中滴加1
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5mg/ml的阿霉素水溶液，混合均匀后加入0.5
‑
2％的聚乙烯吡咯烷酮，用氨水调节溶液pH至8
‑
12，再缓慢滴加50
‑
150mg/ml的磷酸氢二铵溶液，60
‑
90℃反应1
‑
5h，静置陈化20
‑
40h，离心，洗涤，冷冻干燥，即得载阿霉素的纳米羟基磷灰石；
[0012]2)静电纺丝液的制备
[0013]用三氟乙酸溶解明胶得到浓度为10
‑
30wt％的明胶纺丝液；用二氯甲烷溶解聚乳酸得到浓度为5
‑
10wt％的聚乳酸纺丝液；
[0014]3)双载药同轴静电纺丝纤维膜的制备
[0015]将步骤1)中得到的载阿霉素的纳米羟基磷灰石均匀分散于步骤2)中的明胶纺丝液中，作为同轴静电纺丝的壳层；将淫羊藿苷均匀分散于步骤2)中的聚乳酸纺丝液中，作为同轴静电纺丝的核心层，进行同轴静电纺丝，得到双载药同轴静电纺丝纤维膜；
[0016]4)骨修复支架的制备
[0017]将步骤1)制备的载阿霉素的纳米羟基磷灰石溶于乙醇中，配制成50
‑
70wt％的混悬液，将步骤3)制备的双载药同轴静电纺丝纤维膜剪裁成长条状，在混悬液中浸泡10
‑
30min后取出，卷曲成圆柱，浸入化学交联剂中，交联固化后取出后用乙醇洗涤，烘干，即得用于骨肉瘤术后重建的双载药缓释骨修复支架。
[0018]优选地，所述载阿霉素的纳米羟基磷灰石在明胶纺丝液中的占比为0.1
‑
1g/10ml。
[0019]优选地，所述淫羊藿苷在聚乳酸纺丝液中中的占比为0.05
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0.2g/10ml。
[0020]优选地，步骤1)中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于骨肉瘤术后重建的双载药缓释骨修复支架，其特征在于制备方法如下：1)载阿霉素的纳米羟基磷灰石的合成向20
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50mg/ml的四水合硝酸钙溶液中滴加1
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5mg/ml的阿霉素水溶液，混合均匀后加入0.5
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2％的聚乙烯吡咯烷酮，用氨水调节溶液pH至8
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12，再缓慢滴加50
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150mg/ml的磷酸氢二铵溶液，60
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90℃反应1
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5h，静置陈化20
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40h，离心，洗涤，冷冻干燥，即得载阿霉素的纳米羟基磷灰石；2)静电纺丝液的制备用三氟乙酸溶解明胶得到浓度为10
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30wt％的明胶纺丝液；用二氯甲烷溶解聚乳酸得到浓度为5
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10wt％的聚乳酸纺丝液；3)双载药同轴静电纺丝纤维膜的制备将步骤1)中得到的载阿霉素的纳米羟基磷灰石均匀分散于步骤2)中的明胶纺丝液中，作为同轴静电纺丝的壳层；将淫羊藿苷均匀分散于步骤2)中的聚乳酸纺丝液中，作为同轴静电纺丝的核心层，进行同轴静电纺丝，得到双载药同轴静电纺丝纤维膜；4)骨修复支架的制备将步骤1)制备的载阿霉素的纳米羟基磷灰石溶于乙醇中，配制成50
‑
70w...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐海星，柳家明，许沛虎，黄志军，李科比，徐静怡，文景，程婉婷，王思凝，林思慧，王一衡，李雅茹，
申请(专利权)人：武汉理工大学，
类型：发明
国别省市：