香豆素修饰苯硼酸衍生物及其制备方法、姜黄素动态共价复合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及香豆素修饰苯硼酸衍生物及其制备方法、姜黄素动态共价复合物及其制备方法和应用。本发明专利技术提供一种香豆素修饰苯硼酸衍生物，具有式I所示结构。本发明专利技术提供的香豆素修饰苯硼酸衍生物，将4

【技术实现步骤摘要】
香豆素修饰苯硼酸衍生物及其制备方法、姜黄素动态共价复合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及香豆素修饰苯硼酸衍生物及其制备方法、姜黄素动态共价复合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]姜黄素(英文名Curcumin，结构式如图1所示)是由两个邻甲基化的酚以及一个β
‑
二酮组成，其中β
‑
二酮结构具有烯醇
‑
酮互变异构。姜黄色素是从姜黄根茎中提取的一种黄色色素，主要成分为姜黄素，约为姜黄的3～6％，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。姜黄素为橙黄色结晶粉末，味稍苦。姜黄素的药理作用包括抗炎、抗氧化、清除自由基、抗菌、抗病毒、抗肿瘤和护肝作用等。
[0003]但是姜黄素在中性到碱性环境下不稳定等特点，限制了其在临床上的应用。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术提供了香豆素修饰苯硼酸衍生物及其制备方法、姜黄素动态共价复合物及其制备方法和应用。本专利技术提供的香豆素修饰苯硼酸衍生物中的硼羟基不仅能够与姜黄素中的烯醇结构形成稳定的动态共价复合物，提高姜黄素的稳定性，同时能够与姜黄素协同增强对肿瘤细胞生长的抑制作用。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种香豆素修饰苯硼酸衍生物，具有式I所示结构：
[0006][0007]本专利技术提供上述技术方案所述的香豆素修饰苯硼酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0008]将7
‑
(羧甲氧基)香豆素、2
‑
(双(2
‑
氨基乙基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯、偶联剂、有机碱和有机溶剂混合发生缩合反应，得到式I
‑
1所示结构的中间体1；
[0009][0010]将所述中间体1和三氟乙酸混合进行氨基脱保护，得到式I
‑
2所示结构的中间体2；
[0011][0012]将所述中间体2、4
‑
羧基苯硼酸、偶联剂、缩合剂和有机溶剂混合发生缩合反应，得到式I所示结构的香豆素修饰苯硼酸衍生物。
[0013]优选的，所述7
‑
(羧甲氧基)香豆素的制备方法包括以下步骤：
[0014]将7
‑
羟基香豆素、卤代乙酸、催化剂、缚酸剂和有机溶剂混合发生醚化反应，得到所述7
‑
(羧甲氧基)香豆素。
[0015]优选的，所述2
‑
(双(2
‑
氨基乙基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤：
[0016]将三(2
‑
氨乙基)胺、二碳酸二叔丁酯和有机溶剂混合进行氨基保护，得到2
‑
(双(2
‑
氨基乙基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
[0017]优选的，所述7
‑
(羧甲氧基)香豆素和所述2
‑
(双(2
‑
氨基乙基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为(2～3):1。
[0018]优选的，所述中间体2和4
‑
羧基苯硼酸的摩尔比为(1～1.5):1。
[0019]优选的，所述7
‑
羟基香豆素和所述卤代乙酸的摩尔比为1:(4.5～5.5)。
[0020]本专利技术提供一种姜黄素动态共价复合物，具有式II所示结构：
[0021][0022]本专利技术提供上述技术方案所述的姜黄素动态共价复合物的制备方法，包括以下步
骤：
[0023]将苯硼酸衍生物、姜黄素和缓冲溶液混合发生配位反应，得到式II所述结构的姜黄素动态共价复合物；所述苯硼酸衍生物为权利要求1所述的香豆素修饰苯硼酸衍生物。
[0024]本专利技术提供上述技术方案所述的姜黄素动态共价复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0025]本专利技术提供一种香豆素修饰苯硼酸衍生物，具有式I所示结构：
[0026][0027]本专利技术提供的香豆素修饰苯硼酸衍生物，将4
‑
羧基苯硼酸以三(2
‑
氨乙基)胺为连接臂和两个香豆素羧酸衍生物连接成香豆素修饰苯硼酸衍生物，其结构中的硼羟基能够与姜黄素中的烯醇结构形成稳定的动态共价复合物，从而稳定姜黄素的烯醇结构，提高姜黄素的稳定性；同时，本专利技术提供的香豆素修饰苯硼酸衍生物中的香豆素结构能够与姜黄素协同增强对肿瘤细胞生长的抑制作用。
[0028]本专利技术提供上述技术方案所述的香豆素修饰苯硼酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：将7
‑
(羧甲氧基)香豆素、2
‑
(双(2
‑
氨基乙基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯、偶联剂和有机溶剂混合发生缩合反应，得到式I
‑
1所示结构的中间体1；将所述中间体1和三氟乙酸混合进行氨基脱保护，得到式I
‑
2所示结构的中间体2；将所述中间体2、4
‑
羧基苯硼酸、偶联剂、缩合剂和有机溶剂混合发生缩合反应，得到式I所示结构的香豆素修饰苯硼酸衍生物。本专利技术提供的制备方法成功以三(2
‑
氨乙基)胺为连接臂将苯硼酸和两个香豆素羧酸衍生物连接生成香豆素修饰苯硼酸衍生物，制备方法简单易行，适宜工业生产。
[0029]本专利技术提供一种姜黄素动态共价复合物，具有式II所述结构：
[0030][0031]本专利技术提供的姜黄素动态共价复合物，由姜黄素的中的烯醇结构与香豆素修饰苯硼酸衍生物中的硼羟基结构形成六元环的动态共价键，能够在中性环境(pH值为7.4)中有效保护姜黄素中烯醇结构的稳定性，当作用于肿瘤细胞时，在肿瘤细胞中姜黄素动态共价
复合物中的六元环的动态共价键裂解，重新变为姜黄素和香豆素修饰苯硼酸衍生物，通过香豆素修饰苯硼酸衍生物中的香豆素结构与姜黄素协同增强了体外肿瘤细胞毒活性，抗肿瘤效果高，且对正常细胞的毒性小，提高了正常细胞存活率。
附图说明
[0032]图1为姜黄素的化学结构示意图；
[0033]图2为本专利技术实施例提供的香豆素修饰苯硼酸衍生物的合成路线流程图；
[0034]图3为本专利技术香豆素修饰苯硼酸衍生物与姜黄素动态共价复合物形成的紫外光度分析图谱；
[0035]图4为本专利技术姜黄素及香豆素修饰苯硼酸衍生物与姜黄素动态共价复合物的稳定性紫外光分析图谱；
[0036]图5为本专利技术姜黄素及香豆素修饰苯硼酸衍生物与姜黄素动态共价复合物在430nm波长处A
t/
A0随时间变化图；
[0037]图6为本专利技术实施例提供的姜黄素动态共价复合物的体外细胞毒性实验评价图；
[0038]图7为本专利技术香豆素修饰苯硼酸衍生物与姜黄素动态共价复合物形成的示意图。
具体实施方式
[0039]本专利技术提供一种香豆素修饰苯硼酸衍生物，具有式I所示结构：
[0040][0041]本专利技术提供的香豆素修饰苯硼酸衍生物是一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种香豆素修饰苯硼酸衍生物，其特征在于，具有式I所示结构：2.权利要求1所述的香豆素修饰苯硼酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将7
‑
(羧甲氧基)香豆素、2
‑
(双(2
‑
氨基乙基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯、偶联剂、有机碱和有机溶剂混合发生缩合反应，得到式I
‑
1所示结构的中间体1；将所述中间体1和三氟乙酸混合进行氨基脱保护，得到式I
‑
2所示结构的中间体2；将所述中间体2、4
‑
羧基苯硼酸、偶联剂、缩合剂和有机溶剂混合发生缩合反应，得到式I所示结构的香豆素修饰苯硼酸衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述7
‑
(羧甲氧基)香豆素的制备方法包括以下步骤：将7
‑
羟基香豆素、卤代乙酸、催化剂、缚酸剂和有机溶剂混合发生醚化反应，得到所述7
‑
(羧甲氧基)香豆素。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2
‑
(双(2
‑
氨基乙基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：李莉，华峥，王玉记，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：