一种紫杉醇纳米制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种紫杉醇纳米制剂及其制备方法和应用，所述紫杉醇纳米制剂的制备方法为，将紫杉醇、玉米醇溶蛋白和PEG

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇纳米制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种紫杉醇纳米制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]高分子纳米载体是随着药物学研究、生物材料学和临床医学的发展而新兴的给药技术，引起了广泛的关注和研究。
[0003]紫杉醇(PTX)作为最广泛使用的抗癌药物，已被证明对多种癌症具有显著的抗肿瘤活性。但紫杉醇水溶性很差，在水相环境中难以均匀分散，造成生物利用度低，因此需要将其制成合适的药物剂型。为了增加紫杉醇药物的溶解度、稳定性，降低毒性，消除现有紫杉醇药物剂型的不良反应，国内外研究人员展开了广泛的紫杉醇药物新剂型的研究，包括微球、胶束、脂质体等。这些剂型仍存在包封率低、不稳定、易泄露等缺陷，限制了其产业化发展和临床应用。
[0004]近年来，使用聚合物材料制备纳米粒子作为递送载体受到广泛关注，玉米醇溶蛋白(zein)由于其独特的性质，成为制备纳米粒子的理想材料。玉米醇溶蛋白已被美国食品和药物管理局(FDA)批准为公认安全(GRAS)赋形剂，由于其独特的疏水性和自组装特性，以及优异的生物降解性和生物相容性，在制造用于递送疏水性药物的纳米粒子载体方面显示出巨大潜力。
[0005]聚乙二醇聚乳酸两亲性嵌段共聚物(PEG
‑
b
‑
PLA)由于具有生物相容性、生物可降解性和无毒特性，是少数获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的聚合物载体之一。PEG
‑
b
‑
PLA胶束能够包载紫杉醇等疏水性小分子药物，改善其水溶性和增加体内血液循环，可以缓慢释放药物，降低药物毒性，促进药物在肿瘤部位的吸收。通过调节PEG和PLA的比例及分子量，可以获得具有不同性质的胶束。
[0006]为了进一步提高纳米胶束药物封装效率、稳定性、改善缓控释性能、提高药物递送效率和治疗效果，基于疏水性玉米醇溶蛋白和紫杉醇之间的相容性，考虑将玉米醇溶蛋白和PTX共包封到PEG
‑
b
‑
PLA胶束中形成稳定的纳米粒子，有望成为独特的解决方案。
[0007]利用新型、改进的制备方法和技术，是获得性能优良纳米粒子的重要环节。应用瞬时纳米沉淀技术(Flash Nanoprecipitation，FNP)是用作构建药物递送纳米粒子载体的有效方法，具有可控、连续且可扩展的优点。瞬时纳米沉淀技术使物质能够在受限的腔室内以高能量密度湍流共混，促进分子迅速扩散并为粒子成核提供局部过饱和条件，两相界面处的疏水化合物因为溶解度的迅速下降，相互无序聚集形成分子团簇。随着有机溶剂的进一步扩散，分子团簇间进一步聚集，直至团簇的聚集体表面出现了足够多的高分子亲水段，团簇的进一步聚集被终止。纳米粒子可以快速而又可控地形成，可用于制备尺寸小、粒径窄分布的纳米粒子。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术的上述缺点与不足，提高药物载体的稳定性和药物封装效率，
改善药物缓控释性能，提高药物递送效率和治疗效果，本专利技术的目的在于提供一种紫杉醇纳米制剂及其制备方法和应用。本专利技术提供了一种可连续生产包载紫杉醇的玉米醇溶蛋白纳米粒子的制备方法，通过对嵌段共聚物的结构、分子量、投料量以及与玉米醇溶蛋白的投料比、流股流速的调节实现对纳米粒子性质的调控，无需化学交联即可实现紫杉醇的有效封装。该方法具有操作简单、过程时间短且参数可调控、可连续以及易于工业放大等优点，具有良好的工业化、规模化的应用前景。
[0009]为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0010]一种紫杉醇纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0011]1)将紫杉醇溶解于二甲基亚砜(DMSO)，得到第一溶液；
[0012]2)将玉米醇溶蛋白溶解于二甲基亚砜(DMSO)，得到第二溶液；
[0013]3)将PEG
‑
b
‑
PLA两亲性嵌段共聚物溶解于二甲基亚砜(DMSO)，得到第三溶液；
[0014]4)将第一溶液、第二溶液和第三溶液混合，获取混合溶液，作为1号流股；去离子无菌水作为2号流股；
[0015]5)将1号和2号两个流股同时注入到两通道限域对冲混合器中进行快速混合，收集得到制备的纳米粒子悬浮液，即制得含紫杉醇纳米制剂的混合物。
[0016]进一步地，PEG
‑
b
‑
PLA两亲性嵌段共聚物中，PEG嵌段分子量为1
‑
5kDa，PLA嵌段分子量为2
‑
16kDa。例如，将分子量单位kDa简写为k，PEG
‑
PLA分子量分别为1k
‑
2k，1k
‑
3k，2k
‑
2k，2k
‑
4k，4k
‑
8k，5k
‑
16k等。
[0017]进一步地，所述紫杉醇、玉米醇溶蛋白和PEG
‑
b
‑
PLA两亲性嵌段共聚物，它们溶于有机溶剂中的配置浓度均不高于100mg/mL。
[0018]进一步的，所述调节物料比例是通过调节嵌段共聚物与玉米醇溶蛋白在二甲基亚砜溶液中的浓度比。所述1号流股中，紫杉醇的终浓度为0.5～2mg/mL，优选为1mg/mL；PEG
‑
b
‑
PLA两亲性嵌段共聚物的终浓度为5～15mg/mL，优选为10mg/mL；玉米醇溶蛋白的终浓度为1～50mg/mL，优选为10mg/mL。所述二甲基亚砜可通过透析、超滤等手段除去。
[0019]进一步地，所述1号流股中，PEG
‑
b
‑
PLA两亲性嵌段共聚物与玉米醇溶蛋白的质量浓度比为1～10:1。
[0020]进一步地，所述1号、2号两个流股分别通过注射泵同时注入两通道限域对冲混合器混合腔体。
[0021]进一步地，调节注射泵注射流股1流速为4～8mL/min，优选为6mL/min，流股2流速为50～60mL/min，优选为54mL/min。
[0022]本专利技术的创新点在于采用了一种新的制备方法，获得了一种新的纳米粒子组合物，改变需要复杂化学交联方式提高紫杉醇封装效率和递送效率，利用疏水性玉米醇溶蛋白与紫杉醇的相容性，结合玉米醇溶蛋白的自组装特性以及嵌段共聚物PEG
‑
b
‑
PLA作为稳定剂外衣，制备药物封装效率、稳定性提高的、药物释放性能优良的紫杉醇纳米粒子，该方法简便快捷且易于控制，制备出的纳米粒子粒径分布非常均匀。玉米醇溶蛋白作为生物质高分子聚合物，廉价易得，可再生，具有优异的生物降解性和生物相容性，嵌段共聚物外衣生物安全性好，纳米粒子在体内稳定性好，可延长血液循环，起到很好的缓释效果，肿瘤细胞抑制效果好，具有很高的应用价值和非常广阔的应用前景。
附图说明
[0023]图1是实施方案中不同结构嵌段共聚物、不同玉米醇溶蛋白投料量、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1）将紫杉醇溶解于有机溶剂，得到第一溶液；2）将玉米醇溶蛋白溶解于有机溶剂，得到第二溶液；3）将PEG
‑
b
‑
PLA两亲性嵌段共聚物溶解于有机溶剂，得到第三溶液；4）将第一溶液、第二溶液和第三溶液混合，获取混合溶液，作为1号流股；去离子无菌水作为2号流股；5）将1号和2号两个流股同时注入到两通道限域对冲混合器中进行快速混合，收集得到制备的纳米粒子悬浮液，即制得含紫杉醇纳米制剂的混合物。2.如权利要求1所述的一种紫杉醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，配制第一溶液、第二溶液和第三溶液的有机溶剂均为二甲基亚砜DMSO。3.如权利要求1所述的一种紫杉醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，PEG
‑
b
‑
PLA两亲性嵌段共聚物中，PEG嵌段分子量为1
−
5 kDa，优选为4
ꢀ‑
5 kDa， PLA嵌段分子量为2
−
16 kDa，优选为8
‑
16 kDa。4.如权利要求1所述的一种紫杉醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述紫杉醇、玉米醇溶蛋白和PEG
‑
b
‑
PLA两亲性嵌段共聚物，它们溶于有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：燕云峰，叶文博，帅棋，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：