【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用PTP1B和PTPN2抑制剂激活细胞毒性白细胞的方法
[0001]本专利技术总体上涉及激活用于治疗的细胞的方法。例如，本专利技术涉及制备用于免疫疗法、特别是癌症免疫疗法的离体细胞。更具体地，本专利技术涉及用于制备用于过继细胞转移的表现出细胞毒性特性的白细胞、特别是T细胞的方法。本专利技术还涉及用于癌症免疫疗法的细胞和包含它们的组合物。本专利技术还涉及免疫疗法、特别是癌症免疫疗法的方法。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求澳大利亚临时申请AU 2019904589的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术介绍
[0004]免疫疗法是通过刺激患者的免疫系统以攻击恶性肿瘤或病毒性感染的细胞(并保留患者的正常细胞)来使用患者的免疫系统来排斥疾病，例如癌症或病毒感染。免疫治疗的一种模式是采用对患者进行免疫(例如，通过施用癌症疫苗)来训练患者的免疫系统以识别和破坏肿瘤细胞。另一种方法是治疗性抗体的施用，从而募集患者的免疫系统来破坏肿瘤细胞。基于细胞的免疫疗法是另一种方法，其涉及免疫细胞，例如自然杀伤细胞(NK细胞)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、树突状细胞(DC)等。
[0005]多种肿瘤细胞或病毒感染的细胞耐受患者自身的免疫系统，因为它们是患者自身的细胞(例如，它们是自体的)并且不能被患者的免疫系统有效识别，从而使肿瘤或病毒感染的细胞能够在没有适当的监管控制的情况下生长和分裂。此外，肿瘤特异性T细胞通常被耐受，因此它们不会对肿瘤活动作出反应。因此，患者自...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于产生具有增强的杀伤靶细胞能力的白细胞的方法，所述方法包括
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在能够使白细胞中的PTP1B和PTPN2失活的条件下使所述白细胞与PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂接触，从而产生具有增强的杀伤靶细胞能力的白细胞。2.根据权利要求1所述的方法，其中在不存在T辅助细胞的情况下使所述白细胞与所述PTP1B抑制剂和所述PTPN2抑制剂接触。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述白细胞与所述PTP1B抑制剂和所述PTPN2抑制剂离体接触。4.一种用于制备表现出细胞毒性细胞的至少一种特性的离体细胞毒性白细胞群的方法，其包括在PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂的存在下培养细胞毒性白细胞。5.一种用于制备表现出细胞毒性细胞的至少一种特性的离体细胞毒性白细胞群的方法，其包括以下步骤：
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在PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂的存在下培养来自生物样品的细胞毒性白细胞群；
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扩增培养中的细胞；从而制备表现出细胞毒性特性的离体细胞毒性白细胞群。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述生物样品来源于患有癌症的受试者，或者其中所述细胞毒性白细胞已经被调节或工程化以具有对癌症的特异性。7.一种用于制备包含抗原特异性细胞毒性白细胞的组合物的离体方法，所述方法包括：
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提供白细胞群；
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在PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂的存在下将抗原材料与所述白细胞群共培养；以及
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扩增培养中的细胞，从而制备包含离体抗原特异性细胞毒性白细胞的组合物。8.一种用于增加受试者中表现出效应记忆表型的细胞毒性白细胞的水平的方法，其包括以下步骤：
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在PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂的存在下离体培养细胞毒性白细胞群；
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扩增培养中的细胞；
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将培养的细胞施用于所述受试者；从而增加受试者中表现出效应记忆表型的细胞毒性白细胞的水平。9.一种用于在受试者中形成适合治疗癌症的免疫反应的方法，其包括以下步骤：
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从所述受试者或组织相容性供体受试者(优选健康供体受试者)获得细胞毒性白细胞；
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在PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂的存在下和产生表现出至少一种细胞毒性细胞特性的细胞群的条件下离体培养所述细胞毒性白细胞足够的时间，从而形成细胞毒性白细胞群，
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将所述细胞毒性白细胞群施用于所述受试者，从而在受试者中产生适合治疗癌症的免疫反应。10.一种提高具有疾病状态、优选癌症的受试者中CD8+T细胞介导的免疫的方法，其包括：
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在产生其中PTP1B和PTPN2的水平或活性被耗尽的CD8+T细胞群的条件下，使CD8+T细
胞与PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂离体接触足够的时间；
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将所述CD8+T细胞群施用于所述受试者，从而提高受试者中CD8+T细胞介导的免疫。11.一种提高具有疾病状态、优选癌症的受试者中CD8+T细胞介导的免疫的方法，其包括：
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分离所述受试者的CD8+T细胞群；
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将编码针对PTP1B的siRNA或shRNA的核酸分子引入分离的CD8+T细胞，从而降低所述CD8+T细胞中PTP1B的水平；
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在降低或抑制所述CD8+T细胞中PTPN2的水平或活性的条件下，使所述CD8+T细胞与PTPN2抑制剂接触足够的时间；
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将所述CD8+T细胞重新引入所述受试者，从而提高所述受试者中CD8+T细胞介导的免疫。12.一种提高具有疾病状态、优选癌症的受试者中CD8+T细胞介导的免疫的方法，其包括：
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分离所述受试者的CD8+T细胞群；
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将编码针对PTPN2的siRNA或shRNA的核酸分子引入分离的CD8+T细胞，从而降低所述CD8+T细胞中PTPN2的水平；
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在降低或抑制所述CD8+T细胞中PTP1B的水平或活性的条件下，使所述CD8+T细胞与PTP1B抑制剂接触足够的时间；
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将所述CD8+T细胞重新引入所述受试者，从而提高所述受试者中CD8+T细胞介导的免疫。13.一种提高具有疾病状态、优选癌症的受试者中CD8+T细胞介导的免疫的方法，其包括：
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分离所述受试者的CD8+T细胞群；
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将与针对PTP1B的gRNA复合的Cas9分子引入分离的CD8+T细胞，从而降低所述CD8+T细胞中PTP1B的水平；
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在降低或抑制所述CD8+T细胞中PTPN2的水平或活性的条件下，使所述CD8+T细胞与PTPN2抑制剂接触足够的时间；
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将所述CD8+T细胞重新引入所述受试者，从而提高所述受试者中CD8+T细胞介导的免疫。14.一种提高具有疾病状态、优选癌症的受试者中CD8+T细胞介导的免疫的方法，其包括：
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分离所述受试者的CD8+T细胞群；
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将与针对PTPN2的gRNA复合的Cas9分子引入分离的CD8+T细胞，从而降低所述CD8+T细胞中PTPN2的水平；
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在降低或抑制所述CD8+T细胞中PTP1B的水平或活性的条件下，使所述CD8+T细胞与PTP1B抑制剂接触足够的时间；
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将所述CD8+T细胞重新引入所述受试者，从而提高所述受试者中CD8+T细胞介导的免疫。
15.一种治疗受试者中的癌症或促进癌症消退的方法，其包括以下步骤：
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在PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂的存在下培养T细胞，任选地其中所述T细胞获自受试者，
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将培养的T细胞施用于所述受试者，从而促进所述癌症的消退。16.一种治疗患有癌症的受试者中的癌症或促进癌症消退的方法，其包括以下步骤：
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在PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂的存在下，培养对所述癌症表达的肿瘤抗原具有特异性的CAR
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T细胞，
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将培养的CAR
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T细胞施用于所述受试者，从而促进所述癌症的消退。17.一种用于增殖、富集或扩增包含CD8+T细胞的细胞组合物的方法，所述方法包括在培养基中培养细胞组合物，所述培养基包含PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂，其中在所述培养基中提供所述PTP1B抑制剂以允许在培养过程中与CD8+T细胞接触。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述增殖、富集或扩增导致表现出至少一种细胞毒性T细胞特性的CD8+T细胞的数量加倍。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述扩增导致表现出至少一种细胞毒性T细胞特性的CD8+T细胞的数量3
×
或4
×
，优选至少5
×
、6
×
、7
×
、8
×
、9
×
或超过10
×
。20.一种治疗受试者中的癌症的方法，其包括施用分离或纯化的CD8+T细胞群以有效治疗所述癌症，所述CD8+T细胞包含抗原特异性T细胞受体，并且其中所述CD8+T细胞已与PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂接触，从而降低了所述细胞中PTP1B和PTPN2的水平或活性。21.一种用于增加受试者中表现出效应记忆表型的T细胞的水平的方法，其包括以下步骤：
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向受试者施用PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂；从而增加受试者中表现出效应记忆表型的T细胞的水平。22.一种用于在受试者中形成适合治疗癌症的免疫反应的方法，其包括向所述受试者施用PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂，从而在受试者中产生适合治疗癌症的免疫反应。23.一种提高具有疾病状态的受试者中CD8+T细胞介导的免疫的方法，其包括向所述受试者施用PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂，从而提高受试者中CD8+T细胞介导的免疫。24.一种在受试者中治疗癌症或促进癌症消退的方法，其包括向所述受试者施用PTP1B抑制剂和PTPN2抑制剂，从而治疗所述受试者中的癌症，或促进所述癌症的消退。25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向个体施用CAR
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T细胞。26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述PTP1B抑制剂和/或PTPN2抑制剂直接施用于个体。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抑制剂是全身施用或通过允许所述PTP1B抑制剂和/或PTPN2抑制剂进入循环的任何方式施用。28.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中在PTP1B抑制剂和/或PTPN2抑制剂的存在下培养之前，所述细胞...
【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：彼得麦克卡勒姆癌症研究所，
类型：发明
国别省市：
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