局部组合物以及测定组合物的冷却能力的方法技术

提供了一种用于局部施用到阴茎以治疗勃起功能障碍的组合物，其中，所述组合物不含三硝酸甘油酯(GTN)、西地那非和乙酰胆碱酯酶抑制剂，但包含挥发性和非挥发性溶剂，所述挥发性溶剂包含低级醇和水，所述非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。优选地，所述组合物不含任何用于治疗勃起功能障碍的药学活性成分。还提供了一种确定测试组合物(例如，上述组合物)的冷却能力的方法。能力的方法。能力的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】局部组合物以及测定组合物的冷却能力的方法


[0001]本专利技术涉及用于治疗或改善易受血管平滑肌松弛影响的病症，尤其是勃起功能障碍的组合物。

技术介绍

[0002]WO 2019/034878，以本申请人
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未来医疗发展有限公司(Futura Medical Developments Ltd)的名义，包括对勃起功能障碍的病理学、专利和非专利文献的全面回顾，以及之前提供解决方案的尝试。特别地，它描述并要求保护一种用于局部施用，尤其是用于阴茎头的组合物，该组合物包含三硝酸甘油酯(GTN)作为活性成分，该三硝酸甘油酯溶解在对GTN具有不同溶剂化能力的挥发性和非挥发性溶剂的共混物中，其中所述挥发性溶剂包含水和低级醇，所述非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。所述多元醇和所述二醇的重量比为1.5:1至6.0:1，所述组合物的pH值为5.1至7.0。
[0003]如WO 2019/034878中所述，组合物的作用是提供GTN的快速初始吸收和随着挥发性溶剂在使用中蒸发的持续缓慢吸收，从而即使吸收耗尽时也能动态维持GTN浓度。GTN促进阴茎海绵体中外源性一氧化氮(NO)的形成，以补充通过手动施用该组合物刺激阴茎头后内部合成的内源性NO，从而导致肿胀，以及牢固和自我维持的勃起。(参见“用于治疗勃起功能障碍的新型三硝酸甘油酯外用制剂的发展”，Davis、Adrian和Reisman、Yacov，已在IJIR：Your Sexual Medicine Journal，27/11/19上接受发表)。
[0004]WO 2019/034878的组合物的临床试验结果非常鼓舞人心：与基线数据相比，通过行业标准的评估技术，这些组合物在三个主要端点(IIEF、SEP2和SEP3)提供了统计学上的显著改善，在所有受试者中超过60％的受试者感受到了在改善勃起方面的明显的不同。超过60％的受试者在施用后10分钟内看到了起效速度，明显快于西地那非，并具有显著的自发性。此外，所有受试者都没有严重的副作用，并且所有剂量的总体副作用特征谱都是非常良好的。
[0005]尽管总体上具有良好的副作用特征谱，但仍然存在一些最好能被消除的小缺点。例如，少数用户会出现头痛，虽然它本身不是严重的副作用，但不可否认地，在使用环境中是一个问题。更重要的是，对于具有需要服用含硝酸盐药物的医学症状的男性来说，含有GTN的组合物是不适合的。因此，尽管如WO 2019/034878中所公开的含GTN的组合物在临床上取得了成功，但仍需要不含GTN的有效制剂。在任何情况下，普遍希望提供不含合成化学品作为活性成分的组合物，以符合当前倾向于使用“天然”药物的趋势。
[0006]WO 2010/044094描述了用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压的局部组合物，包括枸橼酸西地那非，利多卡因和药学可接受的赋形剂。与之相反，根据本专利技术的组合物不含西地那非和利多卡因。
[0007]US 2014/0227342描述了一种组合物，该组合物在药学上可接受的载体中包含乙酰胆碱酯酶抑制剂、溶剂和渗透促进剂。与之相反，根据本专利技术的组合物不含乙酰胆碱酯酶抑制剂。

技术实现思路

[0008]出乎意料地发现，WO 2019/034878中描述的赋形剂共混物在不添加GTN的情况下用于勃起功能障碍的治疗时，其提供的结果表明所述赋形剂共混物的功效与含GTN的等效组合物相当。
[0009]一方面，本专利技术提供了一种用于局部施用于阴茎以治疗勃起功能障碍的组合物，所述组合物不含GTN并且包含挥发性和非挥发性溶剂，所述挥发性溶剂包含低级醇和水，所述非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。
[0010]优选地，所述多元醇和所述二醇的重量比为1.5:1至6.0:1。优选地，组合物的pH值高于5.0且低于7.0。
[0011]据推测，根据本专利技术的组合物虽然不能(由于不存在活性成分)刺激外源性NO的产生，但是例如，通过挥发性溶剂成分蒸发产生的冷却潜热，局部地刺激神经，产生内源性一氧化氮来增强内源性NO的产生。因此，在其高度无力的器官或部分中，例如阴茎头，存在对一系列对身体感官(例如也包括触摸、压力和温度)有反应的传感器，将根据本专利技术所述的组合物局部施用到这些器官可以刺激一个以上的这种传感器，从而使它们协同反应并在不包含活性成分的情况下使阴茎肿胀和勃起，但发现局部施用如已知的含有西地那非的凝胶制剂或个人润滑剂对勃起能力没有作用。
[0012]所述组合物不含GTN，即它不含任何GTN。此外，优选地，所述组合物不包含GTN的任何衍生物或前药。
[0013]优选地，所述组合物也不含西地那非和乙酰胆碱酯酶抑制剂。“西地那非”还包括其盐的形式，例如枸橼酸西地那非。乙酰胆碱酯酶抑制剂可以是任何乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如Δ9
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四氢大麻酚(THC)、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地玛卡铵、卡巴拉汀、加兰他敏、咖啡因、多奈哌齐、四氢氨基吖啶、依德罗铵、石杉碱甲、双石杉碱甲、双石杉碱B、石杉碱甲
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他克林、石杉碱甲的衍生物、拉多替吉(ladostigil)、其明恩(ungeremine)和山莴苣苦素(lactucopicrin)。
[0014]所述组合物也可以不含利多卡因。术语“利多卡因”还包括其盐的形式，例如其盐酸盐。
[0015]在一些实施例中，所述组合物不包含任何用于治疗勃起功能障碍的药学活性成分，例如，5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)如他达拉非和西地那非，以及血管扩张剂如前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。在一些实施例中，组合物不包含任何药学活性成分。
[0016]在一些实施例中，所述组合物不含选自PDE
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5抑制剂、酰胺麻醉剂、局部麻醉剂、天然前列腺素、合成前列腺素、睾丸素或其组合。优选地，所述组合物不含PDE
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5抑制剂和酰胺麻醉剂。
[0017]在特定实施例中，所述组合物不含白色凡士林和/或石蜡。
[0018]所述组合物不用于洗手液。所述组合物可以具有不超过50％、可选地不超过45％、可选地不超过40％、进一步可选地不超过36％的低级醇含量。在一些实施例中，组合物可以具有不超过50％、可选地不超过45％、可选地不超过40％、进一步可选地不超过36％的乙醇含量。
[0019]尽管可以考虑其他形式，例如泡沫或喷雾形式，且在本专利技术的范围内可以适当的添加剂赋形剂，例如泡沫或喷雾形式的推进剂气体，但优选地，所述组合物为凝胶、乳膏或
精华液形式。更优选地，制剂为凝胶形式。在组合物具有凝胶形式并用手施用的制剂类型中，pH值控制在5.0至7.0时，黏度在125,000至600,000mPas可以确保对施用的最佳控制。优选地，当通过Brookfield黏度计、主轴E，0.3RPM，在25℃下测量时，黏度应在200,000至450,000mPas，更优选地，250,000至350,000mPas，例如300,000mPas。
[0020]已经发现，pH值不仅影响黏度，而且影响本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于局部施用于阴茎以治疗勃起功能障碍的组合物，所述组合物不含三硝酸甘油酯(GTN)、西地那非和乙酰胆碱酯酶抑制剂，但包含挥发性溶剂和非挥发性溶剂，所述挥发性溶剂包含低级醇和水，所述非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物不含GTN、西地那非、乙酰胆碱酯酶抑制剂、其衍生物或其前药。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物不含任何用于治疗勃起功能障碍的药学活性成分。4.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物不包含任何药学活性成分。5.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物的pH值高于5.0且低于7.0。6.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物为凝胶形式。7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述组合物为黏度为125,000至600,000mPas的凝胶形式。8.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述低级醇是乙醇或异丙醇。9.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述多元醇选自甘油、山梨糖醇、赤藓糖醇、阿糖醇和木糖醇。10.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述二醇选自丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇。11.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述多元醇与二醇的重量比为1.5:1至6.0:1。12.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述多元醇与二醇的重量比为3:1至5:1。13.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物还包含增稠剂或胶凝剂。14.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包含以下成分，所述范围以总组合物的重量百分比表示：
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低级醇：30至45％
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水：20至40％
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多元醇：22至26％
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二醇：4至12％。15.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述水按重量计为30
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40％。16.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述低级醇按重量计为30
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35％。17.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述多元醇和所述二醇的总量按重量计不超过35％。18.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包含以下成分，所述范围以总组合物的重量百分比表示：
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低级醇：30至35％
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水：33至37％
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多元醇：22至26％
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二醇：4至8％。19.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物为凝胶形式并且包含以下成分，所述范围以总组合物的重量百分比表示：
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低级醇：30至35％
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水：33至37％
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多元醇：22至26％
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二醇：4至8％
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增稠剂或胶凝剂：0.5至1.5％其中，所述组合物的制备pH为5.25至5.75。20.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包含以总组合物的重量百分比表示的以下成分：
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乙醇：33％
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水：35％
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甘油：24％
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丙二醇：6％
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增稠剂或胶凝剂：1％
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可选地，pH控制剂、用于增强肤感的试剂和/或抗微生物防腐剂其中，所述组合物的制备pH为5.25至5.75。21.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包含以总组合物的重量百分比表示的以下成分：
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乙醇：33％
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水：35％
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甘油：24％
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丙二醇：6％
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Ultrez 10：1％
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可选地，pH控制剂、用于增强肤感的试剂和/或抗微生物防腐剂其中，所述组合物的制备pH为5.25至5.75。22.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物由以总组合物的重量百分比表示的以下成分组成：
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乙醇：33％
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水：35％
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甘油：24％
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丙二醇：6％
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增稠剂或胶凝剂：1％
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可选地，pH控制剂、用于增强肤感的试剂和/或抗微生物防腐剂其中，所述组合物的制备pH为5.25至5.75。23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于治疗。24.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于治疗或改善男
性受试者的勃起功能障碍。25.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于制备一种用于治疗或改善男性受试者的勃起功能障碍的药物。26.一种治疗或改善勃起功能障碍的方法，所述方法包括将生物学有效量的权利要求1至22中任一项所述的组合物局部施用于男性受试者的阴茎。27.根据权利要求24或25所述的用途，或根据权利要求26所述的方法，其中，所述受试者具有现存的医学症状，所述医学症状的存在妨碍用于治疗勃起功能障碍的活性成分的服用，可选地，所述现存的医学症状选自心绞痛、低血压、高血压、良性前列腺增生和色素性视网膜炎。28.根据权利要求24或25所述的用途，或根据权利要求26所述的方法，其中，所述受试者具有现存的医学症状，所述医学症状的治疗妨碍用于治疗勃起功能障碍的活性成分的服用，可选地，所述现存的医学症状选自心绞痛、低血压、高血压、良性前列腺增生和色素性视网膜炎。29.根据权利要求28所述的用途或方法，其中，所述现存的医学症状的治疗包括选自PDE
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5抑制剂、硝酸盐和α阻滞剂的活性成分的施用。30.根据权利要求29所述的用途或方法，其中，所述用于治疗现存的医学症状的活性成分选自GTN、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明、哌唑嗪、坦索罗辛和特拉唑嗪。31.根据权利要求24至30中任一项所述的用途或方法，其中，所述用途或方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德里安，
申请(专利权)人：未来医疗发展有限公司，
类型：发明
国别省市：