抗癌组合疗法制造技术

本发明专利技术描述了抗癌疗法，其包括使用MDM2抑制剂与PD

【技术实现步骤摘要】
抗癌组合疗法
[0001]本申请是申请号为201880023850.X的中国专利申请(申请日：2018年4月4日，专利技术名称：抗癌组合疗法)的分案申请。
[0002]肿瘤抑制蛋白质p53为一种序列特异性转录因子且在调节若干细胞过程，包括细胞周期及生长停滞、细胞雕亡、DNA修复、衰老、血管生成及先天免疫中扮演重要的角色。小鼠双微体2(MDM2)蛋白质(或其人类同源物，亦称为HDM2)用以自动调节方式下调p53活性，及在正常细胞条件(无应力)下，MDM2蛋白质可用来维持p53活性于低水平。MDM2直接抑制p53的转活化功能，将p53从细胞核中输出，且促进经由其E3泛素连接酶活性之p53之蛋白酶体介导的降解。
[0003]通过过度表现MDM2或通过p53突变或损失使MDM2/p53平衡失调，致使正常细胞恶性转化。目前，已知p53在实务中所有类型的人类癌症中具有重要作用，及可在超过50％的全球所有人类癌症中识别得p53基因的突变或损失。分析近4,000个人类肿瘤样本中28种不同类型的人类癌症显示，MDM2在7％的人类癌症中扩增及因扩增引起的MDM2过度表现与p53突变很大程度上互相排斥(Momand et al.,Nucleic Acid Res(1998)26：3453
‑
3459)。
[0004]因为p53具强大的肿瘤抑制功能，故长期寻求p53的再活化作为一有潜力的新颖癌症治疗策略。在具有野生型p53的肿瘤中，MDM2为p53活性的主要细胞抑制剂，及在许多人类肿瘤中发现MDM2的过度表现。由于MDM2经由直接蛋白质
‑
蛋白质相互作用来抑制p53，故上个十年在若干学术及工业医药实验室中追求使用小分子来阻断此种相互作用。多种非肽药物类小分子诸如例如咪唑化合物(例如陆特林(Nutlin)或RG7112)、苯并二氮呯二酮化合物、螺吲哚酮化合物(例如MI
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219)、经取代的哌啶、吡咯烷酮化合物(例如PXN820
‑
dl)及其修饰已被选定并设计以作为再活化细胞中的p53的手段来阻断MDM2/p53相互作用(Vassilev et al.,Science(2004)303：844
‑
848；Grasberger et al.,J Med Chem(2005)48：909
‑
912；Parks et al.,Bioorg Med Chem Lett(2005)15：765；Ding et al.,J Am Soc(2005)127：10130
‑
10131；WO 2010/028862、US Patent 7,884,107、WO 2008/119741)。已在人类癌症的动物模型中评估多种强效MDM2/p53抑制剂的抗肿瘤活性(Vassilev et al.,Science(2004)303：844
‑
848；Tovar et al,Cancer Res(2013)73(8):2587
–
2597；Ding et al,Journal of Medicinal Chemistry(2013)56(14):5979
–
5983；Rew et al,Journal of Medicinal Chemistry(2012)55:4936
–
4954；Sun et al,Journal of Medicinal Chemistry(2014)57(4):1454
–
1472)。
[0005]在NCI的儿童临床前测试计划(PPTP)中，可在活体外及活体内观察到证实RG7112(MDM2
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p53相互作用的抑制剂)的高水平抗增殖活性的早期证据。特定言之，RG
‑
7112显示，以p53野生型相对p53突变体细胞系的较低中位IC
50
值的细胞毒性活性(Carol et al.,Pediatric Blood and Cancer(2013)60(4)：633
‑
641)。此外，RG
‑
7112在实体肿瘤异种移植模型中引起肿瘤生长抑制且在具有混合谱系白血病(MLL)重排的急性淋巴母细胞性白血病(ALL)异种移植模型中尤其有效(Carol et al.,Pediatric Blood and Cancer(2013)60(4)：633
‑
641)。另外，已在具有p53野生型的人类急性骨髓性白血病(AML)及人类前列腺肿瘤异种移植模型中观察到RG7112的抗增殖及促凋亡活性(Tovar et al,Cancer Res(2013)
73(8)：2587
–
2597)。
[0006]癌症免疫疗法是肿瘤学的一个分支，其中免疫系统用于治疗癌症，这与现有的直接切除或治疗肿瘤的常用治疗方法形成鲜明对比。该治疗概念基于T细胞表面上许多蛋白质的识别，其起到抑制这些细胞免疫功能的作用。在这些蛋白质中列出的是PD
‑
1。
[0007]PD
‑
1(Programmed cell Death 1，程序性细胞死亡1)是在T细胞上表达的细胞表面受体蛋白。该蛋白起“免疫检查点”抑制剂的作用，即它起调节免疫系统中细胞活性的作用，从而调节和限制自身免疫疾病。最近已知的是，许多癌症可通过修饰“免疫检查点”抑制剂来保护自己免受免疫系统的影响，从而避免检测。
[0008]PD
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1具有两个配体，PD
‑
L1和PD
‑
L2，它们与细胞表面受体相互作用。在结合时，PD
‑
1诱导负调节T细胞应答的细胞内信号。
[0009]如上所述，PD
‑
1是T细胞活性的关键调节剂。最近，已在一系列不同的癌症设定中显示所述拮抗性PD
‑
1抗体分子纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)可用于刺激免疫系统从而治疗癌症。
[0010]淋巴细胞活化基因
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3(Lymphocyte Activation Gene
‑
3，LAG
‑
3；CD223)是I型跨膜蛋白，其主要在活化的T细胞的细胞表面上表达，但被发现于NK和树突细胞的亚群上。LAG3与CD4密切相关，CD4是辅助性T细胞活化的共同受体。两种分子都具有四个细胞外Ig样结构域，并且由于它们的功能活性，需要与它们的配体(主要组织相容性复合体(MHC)II类)结合。在与MHC
‑
II结合时，LAG
‑
3诱导负调节T细胞应答的细胞内信号。最近的研究表明，LAG
‑
3和PD
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1在肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)上共表达，这表明它们可能有助于肿瘤介导的免疫抑制。据称，长期本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种MDM2抑制剂，其用于治疗和/或预防肿瘤性或过度增生性疾病尤其是癌症的方法中，所述方法包括将所述MDM2抑制剂与PD
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1拮抗剂和LAG
‑
3拮抗剂组合给药于有此需要的患者。2.根据权利要求1使用的所述MDM2抑制剂，其中所述MDM2抑制剂与所述PD
‑
1拮抗剂和所述LAG
‑
3拮抗剂同时、并行、依次、相继、交替或单独给药。3.根据权利要求1和2的任一项使用的所述MDM2抑制剂，其中所述MDM2抑制剂选自HDM
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201、NVP
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CGM097、RG
‑
7112、MK
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8242、RG
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7388、SAR405838、AMG
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232、DS
‑
3032、RG
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7775以及化合物1至36的任一种
或这些化合物中任何一种的药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3的任一项中使用的所述MDM2抑制剂，其中所述PD
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1拮抗剂选自帕博利珠单抗、纳武单抗、pidilizumab、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、PDR
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001、BAP049
‑
克隆
‑
B、BAP049
‑
克隆
‑
E、PD1
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1、PD1
‑
2、PD1
‑
3、PD1
‑
4和PD1
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5。5.根据权利要求1至4的任一项中使用的所述MDM2抑制剂，其中所述LAG
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3拮抗剂选自BMS
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986016、LAG525、MK4280、BAP0...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：