一种功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚及制备方法，所述功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚为在聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的羧基上修饰有具有靶向功能的基团以及具有与过渡金属离子配位功能的基团形成。该功能化聚葡萄糖山梨醇羧甲醚中含有可以与过渡金属离子配位的基团以及具有靶向功能的基团，使其成为具有生物靶向功能和与纳米颗粒表面过渡金属离子更强配位功能的多糖衍生物，增加了聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的生物靶向性，为聚葡萄糖山梨醇羧甲醚在靶向药物和生物化学领域中的应用奠定了基础。应用奠定了基础。应用奠定了基础。

【技术实现步骤摘要】
一种功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚及制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚及制备方法。

技术介绍

[0002]多糖是由两个以上的糖分子通过糖苷键共价结合在一起的碳水化合物，是一类常用的生物高分子材料，在自然界中分布广泛。葡聚糖是一种常见的多糖，其聚合物主链由葡萄糖单体之间的α
‑
1,6糖苷键组成，其分支来自α
‑
1,3键，葡聚糖分子量分布广泛，链长可从3kDa到2000kDa。由于葡聚糖具有高度的水溶性、生物相容性、可生物降解性、抗蛋白质吸附以及不与非特异性细胞结合的特性，使它在生物医学方面得到了广泛的应用，并且葡聚糖在2020中国药典第二部中获得批准可以作为血浆代用品，证明了它在体内使用的安全性。葡聚糖的分子结构中含有大量的羟基，这赋予了它优异的水溶性，但是同时它的应用受到其化学结构中大量羟基的限制，所以对葡聚糖链上的羟基进行改性后得到的葡聚糖衍生物不仅具有更加优异的水溶性，而且拥有多种活性官能团，例如与金属离子配位的活性官能团羧基等，这些活性官能团的存在有利于它的进一步修饰以及生物应用。
[0003]目前临床使用的多种无机纳米药物中都含有葡聚糖或改性的葡聚糖，例如Feridex，通用名称为ferumoxides，是被批准用于临床的一种磁共振造影剂，其中心纳米颗粒表面外的稳定化配体即为葡聚糖；Feraheme，通用名为ferumoxytol，是美国AMAG制药公司研发的一种无机纳米药物，2009年经FDA(美国食品药品监督管理局)批准用于治疗临床慢性肾病(CKD)成人患者的缺铁性贫血，其结构是葡聚糖衍生物聚葡萄糖山梨醇羧甲醚包裹的超小型超顺磁性氧化铁纳米颗粒。2016年Gu改进ferumoxytol的制备方法，通过交流磁场诱导ferumoxytol的高效合成，使得改进后的反应过程容易控制，产品稳定性更高，产物重现性好，解决了Feraheme在制备时存在的困难。2018年Yuan公开了一种超顺磁氧化铁的制备方法，该方法省略了将聚葡萄糖山梨醇羧甲醚反应液提纯及固化的步骤，缩短了生产步骤，节省了生产时间，大幅降低了生产成本。ferumoxytol结构中的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚中富含羧基，其结构中大量的羧基与超顺磁性氧化铁纳米颗粒中的铁离子发生配位作用提高了无机纳米颗粒的稳定性和生物相容性，与其他静脉注射补铁剂相比，Feraheme补铁最有效且发生的不良反应最少，具有良好的生物相容性。
[0004]聚葡萄糖山梨醇羧甲醚中含有多个羧基，为其后续的进一步功能化修饰奠定了基础。如何增加聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的生物靶向性，使其成为具有靶向功能和与纳米颗粒表面过渡金属更强配位功能的多糖衍生物是目前亟待解决的问题。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供了一种功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚及制备方法。本专利技术要解决的技术问题通过以下技术方案实现：
[0006]本专利技术实施例提供了一种功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚，所述功能化修饰
的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚为在聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的羧基上修饰有具有靶向功能的基团以及具有与过渡金属离子配位功能的基团形成；
[0007]所述功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的化学式为：
[0008][0009]其中，根据取代位置将R分为第一类基团、第二类基团和第三类基团，所述第一类基团为H，所述第二类基团选自CH2COOR1中的任一种，所述第三类基团选自CH2COOR2中的任一种，R1为具有靶向功能的基团，R2为具有与过渡金属离子配位功能的基团。
[0010]在本专利技术的一个实施例中，所述具有靶向功能的基团包括乙氧苯基的胺基衍生物基团、苯乙氧基的胺基衍生物基团、苯甲氧基的胺基衍生物基团中的一种或多种。
[0011]在本专利技术的一个实施例中，所述具有与过渡金属离子配位功能的基团包括邻苯二酚基团的胺基衍生物基团中的一种或多种。
[0012]在本专利技术的一个实施例中，所述聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的分子量为1000
‑
24000，所述功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的分子量为1300
‑
32000。
[0013]本专利技术的另一实施例提供了一种功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的制备方法，包括步骤：
[0014]将聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与第一反应物在第一缩合剂的作用下进行第一次酰胺反应，得到中间产物，其中，所述第一反应物为具有靶向功能基团的胺基衍生物、具有与过渡金属离子配位功能基团的胺基衍生物中的任一种；
[0015]将所述中间产物与第二反应物在第二缩合剂的作用下进行第二次酰胺反应，得到功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚，其中，所述第二反应物为具有靶向功能基团的胺基衍生物、具有与过渡金属离子配位功能基团的胺基衍生物中的另一种。
[0016]在本专利技术的一个实施例中，所述具有靶向功能基团的胺基衍生物包括乙氧苯基的胺基衍生物、苯乙氧基的胺基衍生物、苯甲氧基的胺基衍生物中的一种或多种。
[0017]在本专利技术的一个实施例中，所述具有与过渡金属离子配位功能基团的胺基衍生物包括邻苯二酚基团的胺基衍生物中的一种或多种。
[0018]在本专利技术的一个实施例中，所述第一次酰胺反应和所述第二次酰胺反应的反应温度均为0
‑
50℃。
[0019]在本专利技术的一个实施例中，所述聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与所述第一反应物的摩尔比为1:2
‑
10，所述中间产物与第二反应物的摩尔比为1:2
‑
10；
[0020]所述聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与所述第一缩合剂的摩尔比为1:1
‑
10，所述中间产物与所述第二缩合剂的摩尔比为1:1
‑
10。
[0021]在本专利技术的一个实施例中，所述缩合剂包括活性酯类化合物、碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类的缩合剂、有机磷类缩合剂、N
‑
羟基丁二酰亚胺、1
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羟基苯并三唑中的一种或多种。
[0022]与现有技术相比，本专利技术的有益效果：
[0023]本专利技术的功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚中含有可以与过渡金属配位的基团以及具有靶向功能的基团，使其成为具有生物靶向功能和与纳米颗粒表面过渡金属更强配位功能的多糖衍生物，增加了聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的生物靶向性，为聚葡萄糖山梨醇羧甲醚在靶向药物和生物化学领域中的应用奠定了基础。
附图说明
[0024]图1为示例1制备得到的多巴胺
‑
聚葡萄糖山梨醇羧甲醚2400
‑
乙氧苯胺的核磁共振氢谱表征数据图；
[0025]图2为示例2制备得到的多巴胺
‑
聚葡萄糖山梨醇羧甲醚24000
‑
乙氧苯胺的核磁共振氢谱表征数据图。
具体实施方式
[0026]下面结合具体实施例对本专利技术做进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚，其特征在于，所述功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚为在聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的羧基上修饰有具有靶向功能的基团以及具有与过渡金属离子配位功能的基团形成；所述功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的化学式为：其中，根据取代位置将R分为第一类基团、第二类基团和第三类基团，所述第一类基团为H，所述第二类基团选自CH2COOR1中的任一种，所述第三类基团选自CH2COOR2中的任一种，R1为具有靶向功能的基团，R2为具有与过渡金属离子配位功能的基团。2.根据权利要求1所述的功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚，其特征在于，所述具有靶向功能的基团包括乙氧苯基的胺基衍生物基团、苯乙氧基的胺基衍生物基团、苯甲氧基的胺基衍生物基团中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚，其特征在于，所述具有与过渡金属离子配位功能的基团包括邻苯二酚的胺基衍生物基团中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚，其特征在于，所述聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的分子量为1000
‑
24000，所述功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的分子量为1300
‑
32000。5.一种功能化修饰的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的制备方法，其特征在于，包括步骤：将聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与第一反应物在第一缩合剂的作用下进行第一次酰胺反应，得到中间产物，其中，所述第一反应物为具有靶向功能基团的胺基衍生物、具有与过渡金属离子配位功能基团的胺基衍生物中的任一种；将所述中间产物与第二反应物在第二缩合剂的作用下进行第二次酰胺反应，得到功能化修...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊海明，刘敏瑞，彭明丽，张欢，余弘玢，姚环宇，单宝康，雷达，
申请(专利权)人：西安超磁纳米生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：