氟代烷基-噁二唑及其用途制造技术

本文提供了可以用于治疗各种疾病和障碍的被鉴定为HDAC6活性抑制剂的化合物。的被鉴定为HDAC6活性抑制剂的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氟代烷基
‑
噁二唑及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月12日提交的美国临时申请系列号63/064,516、2020年5月20日提交的美国临时申请系列号63/027,602和2019年12月20日提交的美国临时申请系列号62/951,853的权益和优先权，它们中的每一篇的内容特此通过引用整体并入用于所有目的。

技术介绍

[0003]组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是一类具有脱乙酰基酶活性的酶，具有宽范围的基因组和非基因组底物。基于序列同一性和催化活性，分类了十一种锌依赖性的HDAC酶。
[0004]组蛋白脱乙酰基酶抑制剂已被描述并用于各种治疗用途，包括肿瘤学、神经变性、自身免疫性疾病、化学疗法诱导的周围神经病和心脏适应症。但是，许多HDAC抑制剂是非特异性的(即，它们以大致上相同的亲和力抑制超过一种HDAC的活性)。当对人类施用时，这些所谓的泛
‑
HDAC抑制剂(例如，SAHA和Panabinostat)表现出显著的不良作用诸如疲劳、恶心、腹泻和血小板减少症。因此，需要选择性地靶向特定HDAC(诸如HDAC6)的HDAC抑制剂。

技术实现思路

[0005]本公开内容涉及选择性地抑制HDAC6活性的化合物及其在治疗各种疾病和障碍中的用途。例如，本公开内容提供了小分子和组合物以及特定小分子化合物的治疗组合物和用途。
[0006]在一个方面，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007]其中
[0008]R1选自：
[0009][0010][0011]R
a
选自H、卤素、C1‑3烷基、环烷基、卤代烷基和烷氧基；
[0012]R2和R3独立地选自H、卤素、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基和环烷基，它们中的每一个任选地被取代，或R2和R3与它们所连接至的原子一起形成环烷基或杂环基；
[0013]R4和R5独立地选自H、
‑
(SO2)R2、
‑
(SO2)NR2R3、
‑
(CO)R2、
‑
(CONR2R3)、芳基、芳基杂芳基、亚烷基芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基和烷氧基，它们中的每一个任选地被取代，或R4和R5与它们所连接至的原子一起形成环烷基或杂环基，它们中的每一个任选地被取代；X1选自S、O、NH和NR6，其中R6选自C1‑
C6烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
[0014]R9选自H、C1‑
C6烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
[0015]Y选自CR2、O、N、S、SO和SO2，其中当Y是O、S、SO或SO2时，R5不存在，且当R4和R5与它们所连接至的原子一起形成环烷基或杂环基时，Y是CR2或N；且
[0016]n选自0、1和2。
[0017]在某些实施方案中，本公开内容提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0018][0019]在某些实施方案中，本公开内容提供了式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0020][0021]在某些实施方案中，本公开内容提供了式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0022][0023]在另一个方面，本公开内容提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0024]其中
[0025]R1选自：
[0026][0027]R
a
选自H、卤素、C1‑3烷基、环烷基、卤代烷基和烷氧基；
[0028]R2选自H、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基、烷氧基、
‑
(CH2)
m
芳基、
‑
(CH2)
m
N(R3)芳基、
‑
(CH2)
m
O芳基、
‑
(CH2)
m
(SO2)芳基、
‑
(CH2)
m
杂芳基、
‑
(CH2)
m
N(R3)杂芳基、
‑
(CH2)
m
O杂芳基、
‑
(CH2)
m
环烷基、
‑
(CH2)
m
杂环基、
‑
(CH2)
m
(COOH)、
‑
(CH2)
m
(COOR3)、
‑
(CH2)
m
(CONR3R4)、
‑
(CH2)
m
(NR3SO2NR3R4)和
‑
(CH2)
m
(SO2R3)，它们中的每一个任选地被取代，其中m选自1、2或3；
[0029]R3和R4独立地选自H、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和烷基，它们中的每一个任选地被取代，或R3和R4与它们所连接至的原子一起形成任选地被取代的杂环基；
[0030]且
[0031]X1、X2和X3独立地选自C和N，前提条件是，X1和X2不可都是N。
[0032]在某些实施方案中，本公开内容提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0033]其中
[0034]R1选自：
和R5与它们所连接至的原子一起形成环烷基或杂环基；
[0049]X1选自O、S、NH或NR6，其中R6选自C1‑
C6烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基和杂环基；且
[0050]Y选自CR2、O、N、S、SO和SO2，其中当Y是O、S、SO或SO2时，R5不存在，且当R4和R5与它们所连接至的原子一起形成环烷基或杂环基时，Y是CR2或N；且
[0051]n选自0、1或2。
[0052]在某些实施方案中，本公开内容提供了治疗方法，其包含本文公开的化合物(即，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Id
‑
1)、式(Id
‑
2)、式(Id
‑
3)、式(Id
‑
4)、式(Ie)、式(Ie
‑
1)、式(If)、式(If
‑
1)、式(Ig)、式(Ig
‑
1)、式(Ih)、式(Ih
‑
1)、式(Ii)、式(Ii
‑
1)、式(Ij)、式(Ij
‑
1)、式(Ik)、式(Ik
‑
1)、式(Ik
‑
2)、式(Ik
‑
3)、式(II)、式(III)、式(IVa)和式(IVb))在治疗患者中的用途，所述患者遭受异常细胞增殖性障碍、β
‑
淀粉样蛋白聚集、多谷氨酰胺蛋白聚集、神经变性、中风、精神病学障碍、抑郁、自身免疫性疾病、炎性疾病(例如，炎性肠障碍或疾病(I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1选自：R
a
选自H、卤素、C1‑3烷基、环烷基、卤代烷基和烷氧基；R2和R3独立地选自H、卤素、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基和环烷基，它们中的每一个任选地被取代，或R2和R3与它们所连接至的原子一起形成环烷基或杂环基；R4和R5独立地选自H、
‑
(SO2)R2、
‑
(SO2)NR2R3、
‑
(CO)R2、
‑
(CONR2R3)、芳基、芳基杂芳基、亚烷基芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基和烷氧基，它们中的每一个任选地被取代，或R4和R5与它们所连接至的原子一起形成环烷基或杂环基，它们中的每一个任选地被取代；R9选自H、C1‑
C6烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；X1选自S、O、NH和NR6，其中R6选自C1‑
C6烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基和杂环基；Y选自CR2、O、N、S、SO和SO2，其中当Y是O、S、SO或SO2时，R5不存在，且当R4和R5与它们所连接至的原子一起形成环烷基或杂环基时，Y是CR2或N；且n选自0、1和2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0。3.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X1是O。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X1是S。6.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X1是NH。7.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X1是NR6。
8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R2和R3是H。9.根据权利要求1、2和4
‑
8中任一项所述的化合物，其中Y是N。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R4是
‑
(SO2)R2且R5是芳基。11.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R4是
‑
(SO2)R2且R5是杂芳基。12.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R4是
‑
(SO2)R2且R5是环烷基。13.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R4是
‑
(CO)R2且R5是芳基。14.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R4选自乙基磺酰基、甲基磺酰基和环丙基磺酰基。15.根据权利要求1
‑
10和13中任一项所述的化合物，其中R5选自苯基、3
‑
氯苯基、3
‑
氯
‑4‑
氟苯基、3
‑
三氟甲基苯基、3,4
‑
二氟苯基和2,6
‑
二氟苯基。16.根据权利要求1
‑
9和12中任一项所述的化合物，其中R5是环丙基。17.根据权利要求1
‑
9和11中任一项所述的化合物，其中R5选自吡啶
‑3‑
基和1
‑
甲基吲唑
‑6‑
基。18.根据权利要求2所述的化合物，其中Y是N，R4是H，且R5是任选地被
‑
N(S(O2)烷基)(芳基)或
‑
N(S(O2)环烷基)(芳基)取代的乙基。19.根据权利要求18所述的化合物，其中烷基是C1‑5烷基、环烷基是C3‑6环烷基，且芳基是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基。20.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接至的原子一起形成任选地被
‑
NS(O2)(烷基)(芳基)取代的环烷基或杂环基。21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述烷基是C1‑5烷基且所述芳基是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中R1是23.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中R1是24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)：25.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)：
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是表1或表3的化合物。27.根据权利要求1、3、5、8、10
‑
17和22中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)：28.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的化合物，其中R
a
是H、Me或F。29.根据权利要求27或28所述的化合物，其中R4选自亚烷基烷氧基、亚烷基杂环基、
‑
S(O)2烷基、
‑
S(O)2环烷基、
‑
S(O)2亚烷基环烷基、
‑
S(O)2亚烷基杂环基、
‑
S(O)2N(H)亚烷基杂环基、
‑
C(O)烷基、
‑
C(O)环烷基、
‑
C(O)亚烷基环烷基、
‑
C(O)亚烷基杂环基和
‑
C(O)N(H)亚烷基杂环基。30.根据权利要求27
‑
29中任一项所述的化合物，其中R4选自亚烷基杂环基、
‑
S(O)2烷基、
‑
S(O)2环烷基、
‑
S(O)2亚烷基杂环基、
‑
C(O)亚烷基杂环基和
‑
C(O)N(H)亚烷基杂环基。31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述亚烷基是C1‑5亚烷基，且所述杂环基是任选地被取代的4
‑
至10
‑
元杂环基，所述杂环基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子。32.根据权利要求29
‑
31中任一项所述的化合物，其中所述杂环基选自哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉1
‑
氧化物、硫代吗啉1,1
‑
二氧化物和哌嗪，它们中的每一个任选地被取代。33.根据权利要求32所述的化合物，其中任选取代基选自烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、杂芳基和杂环基。34.根据权利要求27
‑
33中任一项所述的化合物，其中R5选自：35.根据权利要求27
‑
34中任一项所述的化合物，其中R5是36.根据权利要求34或35所述的化合物，其中R
b
选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、磺酰基、环烷基、杂芳基和杂环基。37.根据权利要求34
‑
36中任一项所述的化合物，其中R
b
选自F、Cl、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CF2CH3、
‑
CN、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2CF2H和环丙基。38.根据权利要求34
‑
37中任一项所述的化合物，其中m是0、1或2。39.根据权利要求27
‑
38中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id)：
其中：U是NR
d
、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF或CF2；R
a
是H、Me或F；R
b
是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
‑
C(O)R
e
、
‑
C(O)OR
e
、
‑
C(O)N(R
e
)(R
e
’
)、SO2R
e
、环烷基、杂芳基或杂环基；R
c
是F、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
‑
C(O)R
e
、
‑
C(O)OR
e
、
‑
C(O)N(R
e
)(R
e
’
)、SO2R
e
、杂芳基或杂环基，和/或两个R
c
基团与它们所连接至的碳原子一起形成桥连的或稠合的C3‑7环烷基、桥连的或稠合的4
‑
至7
‑
元杂环基；或5
‑
或6
‑
元杂芳基，它们中的每一个任选地被取代；R
d
是H、烷基、酰基、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；R
e
和R
e
’
各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CH2环烷基、
‑
CH2杂环基、
‑
CH2芳基或
‑
CH2杂芳基；m是0、1、2或3；p是0、1、2或3；q是0、1或2；且r是1、2、3或4。40.根据权利要求27
‑
38中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ie)：其中：U是NR
d
、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF或CF2；R
a
是H、Me或F；R
b
是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
‑
C(O)R
e
、
‑
C(O)OR
e
、
‑
C(O)N(R
e
)(R
e
’
)、SO2R
e
、环烷基、杂芳基或杂环基；R
c
是F、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
‑
C(O)R
e
、
‑
C(O)OR
e
、
‑
C(O)N(R
e
)(R
e
’
)、SO2R
e
、杂芳基或杂环基，和/或两个R
c
基团与它们所连接至的碳原子一起形成桥连的或稠合的C3‑7环烷基、桥连的或稠合的4
‑
至7
‑
元杂环基；或5
‑
或6
‑
元杂芳基，它们中的每一个任选地被取代；R
d
是H、烷基、酰基、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；
R
e
和R
e
’
各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CH2环烷基、
‑
CH2杂环基、
‑
CH2芳基或
‑
CH2杂芳基；m是0、1、2或3；p是0、1、2或3；q是0、1或2；且r是1、2、3或4。41.根据权利要求27
‑
38中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(If)：其中：U是NR
d
、O、S、S(O)、S(O)2或CH2；R
a
是H、Me或F；R
b
是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
‑
C(O)R
e
、
‑
C(O)OR
e
、
‑
C(O)N(R
e
)(R
e
’
)、SO2R
e
、环烷基、杂芳基或杂环基；R
c
是F、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
‑
C(O)R
e
、
‑
C(O)OR
e
、
‑
C(O)N(R
e
)(R
e
’
)、SO2R
e
、杂芳基或杂环基，和/或两个R
c
基团与它们所连接至的碳原子一起形成桥连的或稠合的C3‑7环烷基、桥连的或稠合的4
‑
至7
‑
元杂环基；或5
‑
或6
‑
元杂芳基，它们中的每一个任选地被取代；R
d
是H、烷基、酰基、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；R
e
和R
e
’
各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CH2环烷基、
‑
CH2杂环基、
‑
CH2芳基或
‑
CH2杂芳基；m是0、1、2或3；p是0、1、2或3；q是0、1或2；且r是1、2、3或4。42.根据权利要求27
‑
38中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ig)：其中：U是NR
d
、O、S、S(O)、S(O)2或CH2；R
a
是H、Me或F；
R
b
是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、
‑
C(O)OR
e
、
‑
C(O)N(R
e
)2、SO2R
e
、环烷基、杂芳基或杂环基；R
c
是F、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、
‑
C(O)OR
e
、
‑
C(O)N(R
e
)2、SO2R
e
、杂芳基或杂环基，和/或两个R
c
基团与它们所连接至的碳原子一起形成桥连的或稠合的C3‑7环烷基、桥连的或稠合的4
‑
至7
‑
元杂环基；或5
‑
或6
‑
元杂芳基，它们中的每一个任选地被取代；R
d
是H、烷基、酰基、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；R
e
和R
e
’
各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CH2环烷基、
‑
CH2杂环基、
‑
CH2芳基或
‑
CH2杂芳基；m是0、1、2或3；p是0、1、2或3；q是0、1或2；且r是1、2、3或4。43.根据权利要求39
‑
42中任一项所述的化合物，其中U是O、S或NR
d
。44.根据权利要求39
‑
42中任一项所述的化合物，其中U是O。45.根据权利要求39
‑
44中任一项所述的化合物，其中R
a
是H。46.根据权利要求39
‑
45中任一项所述的化合物，其中R
b
是卤素、烷基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷基或腈。47.根据权利要求39
‑
46中任一项所述的化合物，其中R
c
是H。48.根据权利要求39
‑
46中任一项所述的化合物，其中两个R
c
基团与它们所连接至的碳原子一起形成稠合的或桥连的C5‑7环烷基、稠合的或桥连的5
‑
或6
‑
元杂环基；或5
‑
或6
‑
元杂芳基。49.根据权利要求39
‑
46和48中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：其中V是O或NR
d
。50.根据权利要求39
‑
49中任一项所述的化合物，其中m是0或1。51.根据权利要求39
‑
50中任一项所述的化合物，其中p是1。52.根据权利要求39
‑
51中任一项所述的化合物，其中r是1或2。53.根据权利要求39
‑
52...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：特纳亚治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：