用于治疗心力衰竭的基因递送系统技术方案

本公开一般地涉及用于治疗心力衰竭的组合物及其使用方法，包括向有此需要的受试者的心脏组织施用编码2型磷脂酰肌醇

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心力衰竭的基因递送系统
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月11日提交的美国临时申请62/933,681的权益，其公开内容通过援引整体并入本文。


[0003]本公开一般地涉及用于治疗和预防包括心力衰竭的心脏病的基因递送系统和使用方法。
[0004]以电子方式提供的序列表通过援引并入
[0005]随附提交序列表的电子版本，其内容通过援引整体并入。电子文件的大小为15.0千字节，并且标题为MSIP_190712
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WO_序列表_ST25.txt。

技术介绍

[0006]心脏病包括心力衰竭、心脏病发作及相关合并症。心力衰竭(HF)疾病尤其是全球发病率和死亡率的主要原因。心力衰竭，有时称为充血性心力衰竭，通常随着心肌变得越来越弱而随时间推移逐渐发展。在心力衰竭的一些情况下，一旦心肌受损和变弱，并且心室则伸展(扩张)到心脏无法有效地将血液泵送全身的程度。这通常是由于扩张型心肌病(DCM)——心肌疾病，通常始于心脏的主泵腔(左心室)——心肌在此开始扩张，这意值它伸展并变薄。随着心腔扩张，心肌不再正常收缩并且不能很好地泵血。随着心脏变得越来越弱，可能会发生心力衰竭。
[0007]迄今为止，针对心力衰竭的唯一治疗方案是通过控制血压、降低心律失常的发生并防止血块形成来防止进一步的损伤。没有逆转变弱的心肌的药物。对于具有严重DCM的那些人，唯一的治疗是侵入性治疗，诸如左心室手术修复或植入两心室起搏器和心律转复除颤器。对于具有晚期心力衰竭的受试者，此类手术干预存在风险，并且尚不清楚此类手术治疗是否总能改善长期结果。因此，需要不仅治疗心力衰竭而且还可以改善心肌功能的侵入性较小的疗法。

技术实现思路

[0008]本公开至少部分地基于开发优异的组合物和使用这些组合物一般性治疗心力衰竭的方法。
[0009]因此，本公开的一个方面提供了一种治疗心力衰竭的方法，所述方法涵括向有此需要的受试者的心脏组织施用编码2型磷脂酰肌醇
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磷酸4
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激酶γ(pip4k2c)的修饰的mRNA(modRNA)。在一些情况下，在向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA后，pip4k2c的基因表达增加。在另一些情况下，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA后一天，pip4k2c的基因表达增加到至少5倍。在还其他情况下，在有此需要的受试者的心脏组织中施用编码pip4k2c的modRNA后一天，pip4k2c表达增加到至少5倍，持续至少8天。
[0010]用于提供编码pip4k2c的modRNA的施用的任何方法都可以在向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA后抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)、转化生长因子β(TGFβ)或其组合的活性。在一些实例中，向在向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA后，mTORC1和TGFβ受到抑制。
[0011]在一些实施方式中，与具有相同疾病病症和预测结果的未经治疗的受试者相比，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA的方法使期望寿命增加至少10％。在其他的实施方式中，与具有相同疾病病症和预测结果的未经治疗的受试者相比，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA的方法使心脏功能改善至少10％。在还其他实施方式中，与具有相同疾病病症和预测结果的未经治疗的受试者相比，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA的方法使心脏纤维化降低至少5％。在其他实施方式中，与具有相同疾病病症和预测结果的未经治疗的受试者相比，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA的方法使心脏肥大逆转至少10％。在一些实例中，通过本文公开的方法治疗的心力衰竭是扩张型心肌病(DCM)。
[0012]本公开的另一方面提供了用于治疗心力衰竭的基因递送系统，其涵括编码2型磷脂酰肌醇
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磷酸4
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激酶γ(pip4k2c)的修饰的mRNA(modRNA)。在一些实例中，可以将涵括编码pip4k2c的modRNA的用于治疗心力衰竭的基因递送系统局部施用于心脏组织。在其他实例中，将涵括编码pip4k2c的modRNA的用于治疗心力衰竭的基因递送系统局部施用于心脏组织来增加pip4k2c表达。在其他实例中，将涵括编码pip4k2c的modRNA的用于治疗心力衰竭的基因递送系统局部施用于心脏组织来抑制心脏组织中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)、转化生长因子β(TGFβ)或其组合。
[0013]用于提供局部施用编码pip4k2c的modRNA来治疗治疗心力衰竭的本文公开的的任何基因递送系统可以进一步涵括递送剂。在一些实例中，基因递送系统可以进一步涵括靶向心脏组织的递送剂。在一些其他实例中，用于提供局部施用编码pip4k2c的modRNA来治疗心力衰竭的基因递送系统可以被配制用于心内注射。在一些实例中，由本文公开的基因递送系统治疗的心力衰竭是扩张型心肌病(DCM)。
[0014]本公开的又另一方面提供了治疗心力衰竭的方法，所述方法包括：a)制备编码2型磷脂酰肌醇
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磷酸4
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激酶γ(pip4k2c)的修饰的mRNA(modRNA)，其中，在局部施用后与外源RNA相比，所制备的modRNA不引发免疫应答；以及b)向有此需要的受试者的心脏组织局部施用编码pip4k2c的modRNA；其中，pip4k2c的基因表达在至少一次施用后增加。在一些实施方式中，向有此需要的受试者的心脏组织局部施用编码pip4k2c的modRNA每20天至少一次。在其他实施方式中，与具有相同疾病病症和预测结果的未经治疗的受试者相比，向有此需要的受试者的心脏组织局部施用编码pip4k2c的modRNA一次后20天，期望寿命增加至少40％。在一些实例中，通过本文公开的方法治疗的心力衰竭是扩张型心肌病(DCM)。
附图说明
[0015]以下附图形成本说明书的部分并且被包括在内以进一步说明本公开的某些方面，通过参考附图并结合本文所呈现的特定实施方式的详细描述可以更好地理解这些方面。
[0016]图1A
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1K包括示出人的衰竭心脏中Pip4k2c表达减少的图像。图1A描绘用于评估Pip4k2c的mRNA和蛋白质表达的非衰竭正常心脏样品、心脏肥大的人心脏样品和扩张型心
肌病的人心脏样品的代表性示意图像。图1B示出通过qRT
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PCT测量的非衰竭心脏正常人心脏(NF)样品、心脏肥大(CH)的人心脏样品和扩张型心肌病(DCM)的人心脏样品中Pip4k2c的mRNA表达图。使用单向ANOVA、Tukey多重比较检验来评估结果的显著性，其中，n＝4用于NF，n＝2用于CH，n＝3用于DCM以及***＝P<0.0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗心力衰竭的方法，所述方法包括向有此需要的受试者的心脏组织施用编码2型磷脂酰肌醇
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磷酸4
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激酶γ(pip4k2c)的修饰的mRNA(modRNA)。2.根据权利要求1所述的方法，其中，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA后，pip4k2c的基因表达增加。3.根据权利要求2所述的方法，其中，在向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA后一天，所述pip4k2c的基因表达增加到至少5倍。4.根据权利要求3所述的方法，其中，在有此需要的受试者的心脏组织中施用编码pip4k2c的modRNA后一天，pip4k2c表达增加到至少5倍，持续至少8天。5.根据权利要求1所述的方法，其中，在向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA后，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)、转化生长因子β(TGFβ)或其组合的活性受到抑制。6.根据权利要求5所述的方法，其中，在向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA后，mTORC1和TGFβ受到抑制。7.根据权利要求1所述的方法，其中，与具有相同疾病病症和预测结果的未经治疗的受试者相比，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA使期望寿命增加至少10％。8.根据权利要求1所述的方法，其中，与具有相同疾病病症和预测结果的未经治疗的受试者相比，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA使心脏功能改善至少10％。9.根据权利要求1所述的方法，其中，与具有相同疾病病症和预测结果的未经治疗的受试者相比，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA使心脏纤维化降低至少5％。10.根据权利要求1所述的方法，其中，与具有相同疾病病症和预测结果的未经治疗的受试者相比，向有此需要的受试者的心脏组织施用编码pip4k2c的modRNA使心脏肥大逆转至少10％。11.根据权利要求1所述的方法，其中，所治疗的所述心力衰竭是扩张型心肌病(DCM)。12.一种用于治疗心力衰竭的基因递送系统，...

【专利技术属性】
技术研发人员：利奥尔，
申请(专利权)人：西奈山伊坎医学院，
类型：发明
国别省市：