含氟维司群的药物组合物、含氟维司群的口服给药系统及其制备方法和用途技术方案

本发明专利技术公开一种含氟维司群的药物组合物、含氟维司群的口服给药系统及其制备方法和用途。本发明专利技术的含氟维司群的药物组合物包括或由以下组分组成：氟维司群5

【技术实现步骤摘要】
含氟维司群的药物组合物、含氟维司群的口服给药系统及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及含氟维司群的药物组合物、含氟维司群的口服给药系统及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002][0003]雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性乳腺癌占所有乳腺癌的 70％
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75％，对于这部分患者，国内外临床指南均将内分泌治疗列为首要推荐。雌激素受体阳性乳腺癌的治疗机制如下：因为，雌激素受体与雌激素结合后，经过局部组织部位的生理变化，会促进癌组织的生长和细胞的增加，故雌激素受体拮抗剂是目前治疗的主要临床用药，通过其直接与雌激素受体结合来抵消雌激素的作用，从而发挥拮抗作用，并抑制癌组织的生长。
[0004]氟维司群是一种比较常用的临床药物，一般在雌激素受体阳性的乳腺癌治疗中较为常用，属于雌激素受体拮抗剂，能够与雌激素受体高亲和力结合，使其阻断和下调，阻止或延缓采用其他雌激素受体拮抗剂的内分泌治疗的耐药。2002年美国阿斯利康公司开发的氟维司群注射液在FDA批准上市，商品名用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。 2010年获得当时CFDA进口批准，商品名
[0005]氟维司群的水溶性相当低，约为1.8μg/mL，普通制剂难以克服极低溶解度的缺陷，原研公司采用注射剂的形式提高其在体内的生物利用度和疗效；其处方组成为：氟维司群96％、乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯和蓖麻油，肌内注射的方式给药。
[0006]US2018289721A1公布了具有改善的溶解度和稳定性的即用注射型氟维司群组合物及其制备方法。该组合物包括浓度大于100mg/mL 的氟维司群，并且当在25℃下储存至少三个月时将氟维司群的降解维持在低于5质量％的水平，提高了氟维司群的溶解度和稳定性，但依然存在注射给药的不便。
[0007]CN104337761B公开了一种用于肌肉注射的含氟维司群的药物组合物，其含氟维司群、蓖麻油基质、至少一种药学上可接受的醇和选自中链三酸甘油酯、三甘油辛
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癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物。该药物组合物的安全性和稳定性表现优异，氟维司群的溶解度有较大的改善，增加了药物释放，但是仍然为注射给药，存在较大不便。
[0008]综上所述，由于氟维司群水溶性极低，大部分研究都将其开发为肌肉注射的油性注射剂，以提高其生物利用度。但注射给药方式存在的如下缺陷：不便利性，给患者带来的用药痛苦，各辅料对肌肉的刺激性，生产和存储运输的成本增加，而这些缺陷的存在均使得该类型的制剂在患者人群的使用受到限制。
[0009]因此，寻求一种适用于口服的含氟维司群的制剂成为本领域亟需解决的技术问题。

技术实现思路

[0010]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中尚无适用于口服的含氟维司群的制剂的缺陷，而提供一种含氟维司群的药物组合物、含氟维司群的口服给药系统及其制备方法和用途。
[0011]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0012]第一方面，本专利技术提供一种含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：氟维司群和辅料；其中，所述辅料能够使得所述含氟维司群的药物组合物形成自微乳化溶液。
[0013]本专利技术还提供一种含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：
[0014][0015]上述各个组分的质量百分比之和为100％；
[0016]上述各百分比指的是相应组分在所述含氟维司群的药物组合物中的质量百分比。
[0017]本专利技术还提供一种含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：
[0018][0019]上述各百分比指的是相应组分在所述含氟维司群的药物组合物中的质量百分比。
[0020]在一些优选的实施方案中，所述氟维司群在所述药物组合物中的质量百分比为5.7％、7.4％、9.1％、9.9％或10.7％。
[0021]在一些优选的实施方案中，所述含氟维司群的药物组合物为含氟维司群的自微乳化溶液。所述自微乳化溶液的粒径的平均值优选为 22
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97nm，更优选为40
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70nm，进一步更优选为52
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63nm。在一些优选的实施方案中，所述油相选自中链甘油三酯C8‑
C
10
(MCT)、油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸甘油酯(Maisine CC)、辛酸癸酸甘油三酯(Labrafac Lipohile WL 1349)、丙二醇辛酸癸酸酯 (Labrafac PG)、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)、大豆油、蓖麻油和橄榄油中的一种或多种；优选为中链甘油三酯C8‑
C
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、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸甘油酯、丙二醇辛酸癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和蓖麻油中的一种或多种；更优选为中链甘油三酯C8‑
C
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和/或蓖麻油；进一步更优选为中链甘油三酯C8‑
C
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或蓖麻油。
[0022]在一些优选的实施方案中，所述油相在所述药物组合物中的质量百分比为9％、9.1％、9.4％、11.1％、13.4％、13.5％、13.6％、14.1％、 18.2％或18.5％。
[0023]在一些优选的实施方案中，所述乳化剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Kolliphor RH40)、蓖麻油聚烃氧酯35(Kolliphor ELP)、吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、15
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羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 (Kolliphor HS 15)和月桂酸聚乙二醇甘油酯
中的一种或多种；优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯35和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；更优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油和/或蓖麻油聚烃氧酯35；进一步更优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或蓖麻油聚烃氧酯 35。
[0024]在一些优选的实施方案中，所述乳化剂在所述药物组合物中的质量百分比为45.1％、45.4％、45.5％、46.3％、47.2％、49.6％、53.6％、 53.7％或54.5％。
[0025]在一些优选的实施方案中，所述助乳化剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M1944CS)和二乙二醇单乙基醚(Transcutol P)中一种或多种；优选为乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、油酸聚乙二醇甘油酯和二乙二醇单乙基醚中的一种或多种；更优选为丙二醇、聚乙二醇400和二乙二醇单乙基醚中一种或多种；进一步更优选为丙二醇和/或二乙二醇单乙基醚；再进一步更优选为丙二醇或二乙二醇单乙基醚。
[0026]在一些优选的实施方案中，所述助乳化剂在所述药物组合物中的质量百分比为22.3％、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：上述各个组分的质量百分比之和为100％。2.一种含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：3.根据权利要求1或2所述的含氟维司群的药物组合物，其中：所述氟维司群在所述药物组合物中的质量百分比为5.7％、7.4％、9.1％、9.9％或10.7％；和/或，所述含氟维司群的药物组合物为含氟维司群的自微乳化溶液；所述自微乳化溶液的粒径的平均值优选为22
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97nm，更优选为40
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70nm，进一步更优选为52
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63nm；和/或，所述油相选自中链甘油三酯C8‑
C
10
、油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、丙二醇辛酸癸酸酯、丙二醇单辛酸酯、大豆油、蓖麻油和橄榄油中的一种或多种；优选为中链甘油三酯C8‑
C
10
、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸甘油酯、丙二醇辛酸癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和蓖麻油中的一种或多种；更优选为中链甘油三酯C8‑
C
10
和/或蓖麻油；进一步更优选为中链甘油三酯C8‑
C
10
或蓖麻油；和/或，所述油相在所述药物组合物中的质量百分比为9％、9.1％、9.4％、11.1％、13.4％、13.5％、13.6％、14.1％、18.2％或18.5％；和/或，所述乳化剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯35、吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15
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羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯和月桂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯35和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；更优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油和/或蓖麻油聚烃氧酯35；进一步更优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或蓖麻油聚烃氧酯35；和/或，所述乳化剂在所述药物组合物中的质量百分比为45.1％、45.4％、45.5％、46.3％、47.2％、49.6％、53.6％、53.7％或54.5％；和/或，所述助乳化剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、油酸聚乙二醇甘油酯和二乙二醇单乙基醚中一种或多种；优选为乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、油酸聚乙二醇甘油酯和二乙二醇单乙基醚中的一种或多种；更优选为丙二醇、聚乙二醇400和二乙二醇单乙基醚中一种或多种；进一步更优选为丙二醇和/或二乙二醇单乙基醚；再进一步更优选为丙二醇或二乙二醇单乙基醚；和/或，所述助乳化剂在所述药物组合物中的质量百分比为22.3％、27.3％、27.8％、31.5％、31.8％、33％或37.7％。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：5.根据权利要求2所述的含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：所述油相优选自中链甘油三酯C8‑
C
10
、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸甘油酯、丙二醇辛酸癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和蓖麻油中的一种或多种；和/或，所述乳化剂优选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯35、吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15
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羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯和月桂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；和/或，所述助乳化剂优选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、油酸聚乙二醇甘油酯和二乙二醇单乙基醚中的一种或多种。6.根据权利要求2至5中任一项所述的含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：9.1
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10.9质量％的氟维司群、18.1
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19质量％的蓖麻油、45.4
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55.5质量％的聚氧乙烯40氢化蓖麻油和27.3
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30.5质量％的二乙二醇单乙基醚；9.1
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10.9质量％的氟维司群、18.1
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19质量％的中链甘油三酯、45.4
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55.5质量％的蓖麻油聚烃氧酯35和27.3
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30.5质量％的丙二醇；7.4
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8.5质量％的氟维司群、18.5
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19质量％的中链甘油三酯、46.3
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55.5质量％的蓖麻油聚烃氧酯35和27.8
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30.9质量％的聚乙二醇400；9.9
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11.9质量％的氟维司群、9.0
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11.0质量％的蓖麻油、49.6
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55.5质量％的聚氧乙烯40氢化蓖麻油和31.5
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35.9质量％的丙二醇；9.9
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11.9质量％的氟维司群、13.5
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15.5质量％的蓖麻油、45.1
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50.9质量％的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和31.5
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36.5质量％的二乙二醇单乙基醚；9.1
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10.9质量％的氟维司群、13.6
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15.5质量％的丙二醇单辛酸酯、45.5
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51.5质量％的聚氧乙烯40氢化蓖麻油和31.8
‑
35.5质量％的二乙二醇单乙基醚；5.7
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6.5质量％的氟维司群、9.4
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10.5质量％的中链甘油三酯、47.2
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50.9质量％的吐温80和37.7
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38质量％的聚乙二醇400；7.4
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8.5质量％的氟维司群、11.1
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【专利技术属性】
技术研发人员：张闯，吴茂江，郭玉申，
申请(专利权)人：上海亚虹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：