高异黄酮化合物在制备类风湿性关节炎疾病治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及关节炎治疗药物技术领域，尤其是一种高异黄酮类化合物在制备类风湿性关节炎疾病治疗药物中的应用。经细胞体外和动物体内实验证明：本发明专利技术所述的高异黄酮化合物具有抗类风湿性关节炎作用；在体外能抑制胶原性关节炎(CIA)大鼠滑膜细胞的迁移，以及对IL

【技术实现步骤摘要】
高异黄酮化合物在制备类风湿性关节炎疾病治疗药物中的应用


[0001]本专利技术涉及关节炎治疗药物
，尤其是一种高异黄酮类化合物在制备类风湿性关节炎治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性进行性的自身免疫性疾病，以关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为主要特征。其典型的临床表现为反复发作的对称的多发性小关节炎，以手、腕、足、膝等关节最常受累。早期可有红、肿、热、痛和关节功能障碍。晚期关节可出现不同程度的强直和畸形，并有骨腐蚀和骨骼肌的萎缩，是一种致残率较高的疾病。
[0003]目前抗RA药物主要有三种：非甾体抗炎药(NSAIDS)、慢作用抗风湿药和糖皮质激素。前者如安吡昔康，美洛昔康，氯诺昔康，塞来昔布；甲氨蝶呤、金制剂、青霉胺、雷公藤多苷、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素(CSA)；后者如可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。
[0004]高异黄酮类化合物(homoisoflavonoids)是黄酮化合物中特殊的一类，母体结构比异黄酮多一个碳原子，自然界中高异黄酮类化合物的分布较少，但具有独特的生物活性，是新药候选化合物的重要来源。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供高异黄酮类化合物在制备类风湿性关节炎治疗药物中的应用，探索了高异黄酮类化合物的一种新用途。
[0006]为实现上述目的，本专利技术技术方案如下：
[0007]本专利技术提供一种高异黄酮化合物在制备类风湿性关节炎疾病治疗药物中的应用。
[0008]本专利技术所述的高异黄酮化合物在制备类风湿性关节炎疾病治疗药物中的应用，其中，所述高异黄酮化合物具有如下结构通式，
[0009][0010]其中：R1为氢或羟基或甲氧基或乙氧基或正丙氧基；R2为氢或羟基或甲氧基或氟或氯或二甲基氨基；R3为氢或羟基或甲氧基。
[0011]本专利技术所述的高异黄酮化合物具体举例如表1所示：
[0012]表1
[0013][0014][0015][0016]胶原性关节炎(CIA)大鼠是兼有体液免疫和细胞免疫变化的慢性系统性免疫性炎症模型，是筛选和研究治疗类风湿性关节炎(RA)药物的较理想动物模型之一，在临床表现、病理学和免疫学改变及发病机制方面与RA非常相似。
[0017]对于类风湿性关节炎，IL-17不仅导致炎症，还能造成骨破坏。IL-17诱导滑膜细胞、软骨和骨细胞分泌的促炎症细胞因子，通过炎症级联反应不断放大，形成慢性、不断进展的关节炎症。此外，IL-17通过刺激多种趋化因子的产生，诱导降解基质金属蛋白酶，加重关节炎症反应，导致滑膜增生侵蚀软骨与骨组织，导致不可逆转的关节骨组织损伤。总之，IL-17可增强关节炎症、滑膜增生和迁移，关节骨组织损伤，在类风湿性关节炎的发生和发展中起到关节作用。
[0018]经细胞体外和动物体内实验证明：本专利技术所述的高异黄酮化合物具有抗类风湿性关节炎作用；在体外，专利技术所述化合物能抑制胶原性关节炎(CIA)大鼠滑膜细胞的迁移，以及对IL-17的分泌；在体内，专利技术所述化合物能够抑制CIA大鼠的关节炎症状、减少滑膜细胞迁移、侵蚀关节软骨，降低系统性IL-17水平；在抑制关节炎症状上与上市药物甲氨喋呤(MTX)相当。
附图说明
[0019]图1为化合物对CIA大鼠关节滑膜细胞迁移侵蚀骨组织的抑制作用。
具体实施方式
[0020]本专利技术在以下的实施例中进一步说明。这些实施例只是为了说明的目的，而不是用来限制本专利技术的范围。
[0021]本专利技术提供的化合物可以通过多种制备方法来获得，这里仅提供获得这类化合物
的代表性合成方法。
[0022]反应通式：
[0023][0024]反应条件：将式A底物加入β-氯丙酸和三氯甲烷磺酸，在80℃条件下反应生成式B中间产物；式B中间产物在2.0M NaOH条件下，碱催化环化生成式C中间产物；式C中间产物加入相应的芳香醛，在乙酸溶液反应体系中通入干燥的氯化氢气体，酸催化缩合生成式D终产物。
[0025]采用上述方法合成的化合物中，具有代表性的化合物及其理化性质如下所述，合成所使用的初始原料、反应试剂等若无特殊说明均为市售产品。
[0026]下述实施例1-20中合成的化合物分别对应于表1中的化合物1-20。
[0027]实施例1化合物11合成
[0028][0029]第一步：将底物间苯二酚加入β-氯丙酸和三氯甲烷磺酸(1:1.2:3)，在80℃条件下，反应1小时后冷至室温，先后加入二氯甲烷和水(1:1)，经二氯甲烷萃取多次，分离合并有机层，无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸除溶剂，得到中间产物1。
[0030]第二步：将2M氢氧化钠溶液降至5℃，在搅拌条件下加入上一步合成的中间产物1
[0031](27.2g/L)，室温反应2小时，再次降至5℃，用6M硫酸调节反应液pH至2，黄色沉淀析出，过滤、水洗，真空干燥，得到中间产物2。
[0032]第三步：将上步合成中间产物2与3,4-二羟基苯甲醛(1:1.2)，在适量的冰醋酸中溶解，通入干燥的氯化氢气体5分钟，之后在室温条件下搅拌反应24小时，过滤沉淀、干燥，乙醇中重结晶，得终产物化合物11。
[0033]黄色粉末。MS(EI)m/z:284[M]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.56(brs,1H),9.55(brs,1H),9.19(brs,1H),7.72(1H,d),7.51(1H,brs),6.86
–
6.81(2H,m),6.76(1H,dd),6.54(1H,dd),6.31(1H,d),5.34(2H,d)。
[0034]除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-20，化合物1-20的结构式以及1H-NMR和MS数据如下。
[0035]实施例2化合物1合成
[0036]除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物，化合物1的结构式以及1H-NMR和MS数据如下。
[0037]化合物1：
[0038][0039]白色粉末。MS(EI)m/z:236[M]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.03(1H,dd),7.88(1H,brs),7.49(1H,ddd),7.46
–
7.40(3H,m),7.34
–
7.30(2H,m),7.07(1H,ddd),6.97(1H,dd),5.36(2H,d)。
[0040]实施例3化合物2合成
[0041]除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物2，化合物的结构式以及1H-NMR和MS数据如下。
[0042]化合物2：
[0043][0044]黄色粉末。MS(EI)m/z:252[M]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.13(1H,s),7.85(1H,dd本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.高异黄酮化合物在制备类风湿性关节炎疾病治疗药物中的应用。2.根据权利要求1所述的高异黄酮化合物在制备类风湿性关节炎疾病治疗药物中的应用，其特征在于：所述高...

【专利技术属性】
技术研发人员：王有志，陈旭升，戴笑丽，胡兰兰，浦洁，
申请(专利权)人：江苏灵豹药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：