碘标记的肿瘤KRASG12C突变靶向示踪剂、制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向示踪剂、制备方法及应用。现有KRAS突变检测手段无法完全满足精准诊疗的目标要求。本发明专利技术提供了碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向化合物I

【技术实现步骤摘要】
碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向示踪剂、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种放射性成像的示踪剂，具体涉及一种碘标记的鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)G12C突变靶向示踪剂、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，其发病率及致死率居所有肿瘤之首。近年来，以表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor
‑
tyrosine kinase inhibitor,EGFR
‑
TKI)为代表的分子靶向药物使EGFR突变型肺癌的疗效得到了革命性的改善，无进展生存期(Progression
‑
free survival,PFS)由传统放化疗的4.6
‑
6.7个月大幅提升至8.4
‑
13.1个月。然而，临床研究也表明29％
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63％的EGFR突变患者对EGFR
‑
TKI治疗没有响应。因而，单纯依靠EGFR突变的筛选，难以准确评价和预测肺癌EGFR
‑
TKI的治疗效果，亟待建立EGFR
‑
TKI疗效预测的新策略。
[0003]KRAS突变是肺癌中最常见的基因突变之一，KRAS突变会显著降低甚至完全消除肺癌患者对EGFR
‑
TKI的治疗响应，是重要的疗效预测标志物。基于KRAS突变对肺癌分子靶向治疗决策和预后的重要作用，美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)等多个国际组织均推荐将KRAS突变筛查列为肺癌患者常规接受的临床分子检查；美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南指出“KRAS突变与否决定了患者是否还有必要检测其他分子治疗靶点”。因此，对KRAS突变进行准确检测是肺癌精准诊疗的重大临床需求。然而，临床现有的KRAS突变检测手段中，有创的穿刺活检受限于穿刺部位的局限而无法准确反映KRAS的异质性，循环肿瘤DNA检测存在灵敏度过低的突出问题，二者均无法完全满足精准诊疗的目标。分子影像可对活体生物分子进行实时、定量、可视化的显像。
[0004]近年来，KRAS突变靶向分子AMG510和ARS1620等先后问世，前者已获FDA批准上市，其能够通过与KRAS G12C蛋白不可逆结合而抑制其活性，为KRAS突变的分子影像提供了崭新的发展机遇。每日口服一次960mg AMG510治疗的客观缓解率(Objective Response Rate，ORR，肿瘤体积缩小≥30％的患者比例)为36％(95％CI:28
‑
45)、81％(95％CI:73
‑
87)的患者实现疾病控制(达到完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月的患者比例)。中位缓解持续时间(Duration of response,DoR)为10个月。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向示踪剂、制备方法及应用，以AMG510为基础对其进行放射性核素I标记，构建靶向肿瘤KRAS G12C突变靶向示踪剂，以解决现有KRAS突变检测手段无法完全满足精准诊疗目标的问题。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：
[0007]提供碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向化合物，所述化合物为I
‑
QZLO，其化学结构为：
[0008][0009]其中，I为
123
I、
124
I、
125
I、
127
I或
131
I。
[0010]另一方面，提供含有如所述的化合物的放射性示踪剂，所述示踪剂包括I
‑
QZLO，其化学结构为：
[0011][0012]其中，I为
123
I、
124
I、
125
I或
131
I。
[0013]进一步地，所述放射性示踪剂还包括溶剂。
[0014]进一步地，所述溶剂为含有乙醇的PBS或注射水或生理盐水溶液。
[0015]另一方面，提供如所述的放射性示踪剂的应用，所述示踪剂用作人或动物的KRAS G12C突变阳性肿瘤放射性诊断探针。
[0016]另一方面，提供如所述的放射性示踪剂的制备方法，所述制备方法通过自动化合成模块制备含有I
‑
QZLO的示踪剂，具体包括以下步骤：
[0017]将Iodogen和AMG510溶解于二甲基亚砜，用生理盐水稀释得1号试剂，加入2号试剂放射性碘化钠溶液后得到混合液，室温反应；其中，碘为
123
I、
124
I、
125
I或
131
I；
[0018]以乙腈为流动相，将所述混合液经合成器的制备液相色谱进行分离；
[0019]将分离产物通过C18反相固相萃取柱，然后用注射水冲洗，再用乙醇和PBS或注射水或生理盐水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱至产物瓶中，得到含有I
‑
QZLO的示踪剂。
[0020]另一方面，提供如所述的化合物的应用，所述化合物为I
‑
QZLO，其化学结构为：
[0021][0022]其中，I为
127
I；
[0023]所述化合物用作稳定标准品。
[0024]另一方面，提供如所述的化合物的制备方法，所述化合物为I
‑
QZLO，其化学结构为：
[0025][0026]其中，I为
127
I；
[0027]所述制备方法包括：
[0028]将Iodogen与和AMG510溶解于二甲基亚砜后，用生理盐水稀释，再加入碘化物溶液中得到混合液，室温反应，经高效液相色谱法分离产品，冷冻干燥过夜，得到所述化合物。
[0029]进一步地，所述碘化物为碘化钾或碘化钠，碘为
127
I。
[0030]与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
[0031]本专利技术所制备的放射性示踪剂具有合适的理化与放射学性质，具有较为理想的生物学特性，体内生物学分布良好，体外细胞及动物试验证实有对KRAS G12C突变的高靶向性和高特异性，可用于KRAS G12C突变特异性分子成像、分子靶向治疗药物的选择与疗效判断。
[0032]本专利技术选择核素碘对AMG510进行标记。AMG510中稀酮结构为其活性基团，可与KRAS蛋白G12C突变的Cys氨基酸的巯基不可逆缩合以抑制KRAS蛋白活性，达到治疗效果。本专利技术中通过Iodoge本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向化合物，其特征在于：所述化合物为I
‑
QZLO，其化学结构为：其中，I为
123
I、
124
I、
125
I、
127
I或
131
I。2.含有如权利要求1所述的化合物的放射性示踪剂，其特征在于：所述放射性示踪剂包括I
‑
QZLO，其化学结构为：其中，I为
123
I、
124
I、
125
I或
131
I。3.根据权利要求2所述的放射性示踪剂，其特征在于：所述放射性示踪剂还包括溶剂。4.根据权利要求3所述的放射性示踪剂，其特征在于：所述溶剂为含有乙醇的PBS或注射水或生理盐水溶液。5.如权利要求4所述的放射性示踪剂的应用，其特征在于：所述放射性示踪剂用作人或动物的KRAS G12C突变阳性肿瘤放射性诊断探针。6.如权利要求4所述的放射性示踪剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法通过自动化合成模块制备含有I
‑
QZLO的放射性示踪剂，具体包括以下步骤：将Iodogen和AMG510溶解于二甲基亚砜，用生理盐水稀释得1号...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪静，叶佳俊，康飞，杨卫东，张明如，马温惠，黎翔，王婧伊，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：