双去甲氧基姜黄素在制备治疗尼洛替尼肝脏毒性药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了双去甲氧基姜黄素在制备治疗尼洛替尼肝脏毒性药物中的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术提供了一种能够有效治疗尼洛替尼诱发肝脏毒性的天然产物，双去甲氧基姜黄素通过与尼洛替尼联合用药可减轻肿瘤患者由于尼洛替尼使用带来的肝功能损伤，提高尼洛替尼用药安全性，很大程度上扩大了尼洛替尼的临床使用。双去甲氧基姜黄素是来源于姜黄根茎的天然产物，安全性高，临床可行性强。临床可行性强。临床可行性强。

【技术实现步骤摘要】
双去甲氧基姜黄素在制备治疗尼洛替尼肝脏毒性药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及双去甲氧基姜黄素在制备治疗尼洛替尼肝脏毒性药物中应用的新用途。

技术介绍

[0002]尼洛替尼(Nilotinib，达希纳)是第二代酪氨酸激酶抑制剂，临床上主要用于治疗对伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病。临床研究表明尼洛替尼对46％伊马替尼耐药的病人有效，且副作用更小。然而在临床使用过程中，高达40.8％的患者服用尼洛替尼后出现Ⅰ级及以上的肝脏毒性反应，其中9.2％的患者出现Ⅲ/Ⅳ级的胆红素升高，3～4％的患者出现Ⅲ/Ⅳ级的ALT、AST水平的升高(Kim JS,et al.Machine Learning Approaches to Predict Hepatotoxicity Risk in Patients Receiving Nilotinib.Molecules 2021,26(11):3300.)。尼洛替尼在临床应用中存在严重肝脏损伤的风险，限制其长期安全应用。
[0003]目前可治疗尼洛替尼肝脏毒性的有效手段十分匮乏，临床上通常采用减药或停药，导致肿瘤患者延误治疗时机。如何解决肝脏毒性问题是目前尼洛替尼临床应用中面临的重大问题，寻找肝脏毒性保护剂对于尼洛替尼临床安全广泛应用具有非常重要的现实意义。
[0004]姜黄素类化合物是一种从姜黄根茎中提取的酸性多酚天然化合物，主要包括姜黄素(curcumin)、去甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin)和双去甲氧基姜黄素(bisdemethoxycurcumin)。研究显示姜黄素具有较广泛的药理作用，如抗炎、抗氧化、清除自由基及抗癌等作用。
[0005]大量研究表明姜黄素能够有效抑制CCl4所致的肝细胞损伤，CCl4是一种经典的致肝损伤化学物品，脂质过氧化是CCl4造成肝损伤的主要机制，姜黄素的抗氧化、抗炎作用能够有效抑制肝炎，修复损伤肝细胞，改善肝脏实质损伤。专利文献CN 113209062 A公开姜黄素可通过提高Nrf2活力促进其向核内转移提高鲤鱼的抗氧化状态，从而提高抗氧化酶活性，保护鲤鱼免受CCl4的肝损伤。目前尚无姜黄素类化合物用于治疗尼洛替尼引发肝脏毒性的报道。
[0006]课题组在前期研究中发现，尼洛替尼激活分子伴侣介导的自噬(CMA)是其引发肝脏毒性的关键原因，通过敲低CMA限速蛋白LAMP2A可以逆转尼洛替尼的肝脏毒性。因此，采用CMA抑制剂与尼洛替尼联用将是减轻尼洛替尼肝脏毒性的有效途径。而目前尚无CMA相关抑制剂的报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种能够用于缓解尼洛替尼用药所诱发的肝脏毒性反应的药物，通过联合用药以减轻尼洛替尼单独用药引起的毒性副作用。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]本专利技术提供了双去甲氧基姜黄素在制备治疗溶酶体相关蛋白2A上调表达引发肝脏损伤的药物中的应用。所述双去甲氧基姜黄素的CAS号为33171
‑
05
‑
0，化学名为1,7
‑
双(4
‑
羟苯基)庚
‑
1,6
‑
二烯
‑
3,5
‑
二酮，分子式为C
19
H
16
O4，分子量为308.328。
[0010]本专利技术研究表明：尼洛替尼给药导致肝细胞中溶酶体相关蛋白2A(LAMP2A)显著上调，尼洛替尼通过激活肝细胞的分子伴侣介导细胞自噬(CMA)，导致肝脏毒性。双去甲氧基姜黄素可下调LAMP2A蛋白水平抑制CMA激活进而干预尼洛替尼诱发的肝脏毒性。因此，利用双去甲氧基姜黄素可逆转因LAMP2A显著上调表达导致的肝脏损伤。
[0011]进一步的，所述药物为治疗尼洛替尼引发的肝脏毒副作用的药物。
[0012]进一步的，双去甲氧基姜黄素通过抑制尼洛替尼激活分子伴侣介导的细胞自噬，从而缓解尼洛替尼引发的肝脏毒副作用。具体的，肝脏毒副作用为尼洛替尼用药诱发的肝脏组织出现空泡样变性等肝脏损伤。利用双去甲氧基姜黄素与尼洛替尼联合用药能够显著抑制尼洛替尼激活的CMA，从而缓解尼洛替尼诱发的肝脏毒性反应。
[0013]优选的，所述药物中双去甲氧基姜黄素的有效剂量为80
‑
120mg/kg。该用药剂量为安全有效剂量。
[0014]优选的，所述药物还包括药物上可接受的载体。
[0015]本专利技术的另一个目的是提供一种抗肿瘤联合用药物，包括双去甲氧基姜黄素和药学上可接受的载体形成的第一制剂，及尼洛替尼和药学上可接受的载体形成的第二制剂。
[0016]本专利技术针对尼洛替尼引发的肝脏毒性，提供了一种有效的治疗药物。与尼洛替尼单用组相比，合用双去甲氧基姜黄素可逆转单用尼洛替尼引起的小鼠肝脏损伤生化标记物的升高。此外，双去甲氧基姜黄素单独给药对动物存活、肝脏功能等情况无影响，说明双去甲氧基姜黄素作为保护剂是合理且安全的。
[0017]优选的，所述药物中双去甲氧基姜黄素和尼洛替尼的质量比为4
‑
6:15。
[0018]优选的，以300mg/kg尼洛替尼与100mg/kg双去甲氧基姜黄素的使用剂量联合用药。
[0019]所述药学上可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
[0020]所述药物的剂型为液体制剂或固体制剂，包括口服固体制剂、口服液体制剂、注射液、冻干粉针剂、大输液剂型、贴剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊剂或栓剂。
[0021]本专利技术还提供了所述的抗肿瘤联合用药物在制备治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病的药物中的应用。
[0022]本专利技术具备的有益效果：
[0023](1)本专利技术提供了一种能够有效治疗尼洛替尼诱发肝脏毒性的天然产物，双去甲氧基姜黄素通过与尼洛替尼联合用药可减轻肿瘤患者由于尼洛替尼使用带来的肝功能损伤，提高尼洛替尼用药安全性，很大程度上扩大了尼洛替尼的临床使用。
[0024](2)双去甲氧基姜黄素是来源于姜黄根茎的天然产物，安全性高，临床可行性强。
[0025](3)本专利技术提供了尼洛替尼肝脏毒性的发生机制，即尼洛替尼激活CMA，为研究临床上提供了尼洛替尼引起的肝脏毒性提供了理论依据，有利于治疗药物的筛选研发。
附图说明
[0026]图1为western blot法考察尼洛替尼激活肝细胞CMA限速蛋白LAMP2A表达水平。
[0027]图2为肝脏特异性敲低CMA限速蛋白LAMP2A小鼠血清中肝脏损伤生化标记物变化情况，其中(A)为谷丙转氨酶(ALT)；(B)为谷草转氨酶(AST)；(C)为总胆红素(TBIL)。
[0028]图3为western blot法考察合用双去甲氧基姜黄素后肝细胞CMA限速蛋白LAMP2A表达水平，其中(A)为代表条带；(B)为对应条带的光密度分析。
[0029]图4为合用双去甲氧基姜黄素后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.双去甲氧基姜黄素在制备治疗溶酶体相关蛋白2A上调表达引发肝脏损伤的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗尼洛替尼引发的肝脏毒副作用的药物。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，双去甲氧基姜黄素通过抑制尼洛替尼激活分子伴侣介导的细胞自噬，从而缓解尼洛替尼引发的肝脏毒副作用。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中双去甲氧基姜黄素的有效剂量为80
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120mg/kg。5.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括双去甲氧基姜黄素和药学上可接受的载体形成的第一制剂，及尼洛替尼和药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗沛华，何俏军，杨波，颜皓，杨晓春，
申请(专利权)人：浙江大学智能创新药物研究院，
类型：发明
国别省市：