促进卵泡成熟的化合物制造技术

本发明专利技术公开了一些用于治疗雌性不孕症的类似物(例如3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】促进卵泡成熟的化合物

技术介绍

[0001]怀孕的能力通常似乎是最自然和最频繁发生的事情，代表了维持我们社会持续发展所必需的事件。然而，有大量且不断增加的不育女性群体，目前的治疗无法帮助她们。
[0002]目前针对不孕症唯一可用的治疗是标准激素治疗。在治疗之前，测量内源性激素水平，并从这种治疗中排除具有高促卵泡激素(FSH)水平的女性，因为它可能是致命的。标准激素治疗主要以静脉给药方式施用5
‑
6天，旨在支持在每月卵巢周期中已经激活的卵泡，并且需要激素支持以完成卵泡的生长和成熟。随后，如果该程序成功，则使用超声波和收集管吸出卵子，并进行体外受精(IVF)。现在将使用胚胎发育观察器监测受精卵，如果胚胎发育质量高(根据形态学判断)，则将胚胎转移回到接受治疗的女性的子宫。在接受标准激素治疗的女性中，不到10％的女性能够成功生下体外受精的婴儿。由于目前的生育治疗是针对卵泡发育的后期阶段，很大一部分女性仍然不孕，这可能是由于原始(静止)卵泡没有被激活。因此，在提高治疗雌性不育症的成功率方面，存在重大的未满足的医疗需求。

技术实现思路

[0003]本专利技术公开了经鉴定用于促进卵泡成熟的化合物，特别是用于促进卵泡的原始向初级的转化的化合物。当扁平颗粒细胞开始增殖并变成立方形并且卵母细胞尺寸增大时，原始卵泡的激活在形态学上以原始向初级的转化为标志。
[0004]我们的专利技术已经鉴定了可以启动原始卵泡的这种激活的化合物。这为患有排卵障碍(ovulation disorder)导致不孕症(infertility)且对标准激素治疗无反应的女性提供了一种新的治疗线。
附图说明
[0005]图1：显示了原始向初级的转化的示意图。原始卵泡由几乎完全被一层扁平的体颗粒细胞包围的卵母细胞组成。激活后，原始卵泡转化为初级卵泡，伴随着卵母细胞尺寸的增加以及周围颗粒细胞的生长和转化，所述周围颗粒细胞现在变成立方体并完全覆盖卵母细胞。
[0006]图2：显示用化合物582孵育卵巢切片的结果。(A)显示用582孵育的卵巢的横截面。(B)是用582和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。(C)显示了582的结构。
[0007]图3：显示用化合物583孵育卵巢切片的结果。(A)显示用583孵育的卵巢的横截面。(B)是用583和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。(C)显示了583的结构。
[0008]图4：显示用化合物797孵育卵巢切片的结果。(A)显示用797孵育的卵巢的横截面。(B)是用797和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。(C)显示了797的结构。
[0009]图5：显示用化合物798孵育卵巢切片的结果。(A)显示用798孵育的卵巢的横截面。
(B)是用798和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。(C)显示了798的结构。
[0010]图6：用环巴胺(cyclopamine)和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。
[0011]专利技术详述
[0012]本专利技术涉及式(I)化合物，
[0013][0014]其中R3是低级烷基或芳基。
[0015]如本文所用，“低级烷基”是指包含1至约4个碳原子的支链或直链无环烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基。如本文所用，术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的碳环芳环。芳基的实例包括例如苯基和萘基。
[0016]在一个实施方案中，R3是甲基或乙基。
[0017]在一个优选实施方案中，R3是甲基。该化合物的通用名称是5
‑
羧基
‑
1,2
‑
二甲基吡啶
‑1‑
鎓。
[0018]在另一个优选实施方案中，R3是苯基。该化合物的通用名称是5
‑
羧基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基吡啶
‑1‑
鎓。
[0019]本专利技术的一个实施方案涉及式(II)化合物，
[0020][0021]该化合物的通用名称是3
‑
羧基
‑1‑
甲基喹啉
‑1‑
鎓。
[0022]在又一个优选实施方案中，本专利技术涉及式(III)化合物，
[0023][0024]其中，R1选自：氧代环己烷基、氧代环戊烷基和氧代环丁烷基。在一个优选实施方案中，R1是氧代环己烷基。该化合物的通用名称是3
‑
羧基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基))吡啶
‑1‑
鎓。在本申请中，3
‑
羧基
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基))吡啶
‑1‑
鎓由数字798表示。
[0025]本专利技术的另一个实施方案涉及式(IV)化合物，
[0026][0027]其中，R4是低级烷基、酰胺、苯基或苄基，
[0028]其用于治疗排卵障碍。
[0029]如本文所用，“低级烷基”是指包含1至约4个碳原子的支链或直链无环烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基。在进一步的实施方案中，所述低级烷基是：乙基、丙基或异丙基。
[0030]在一个实施方案中，所述低级烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个优选的实施方案中，R4是异丙基，用于治疗排卵障碍。该化合物的通用名称是3
‑
羧基
‑1‑
异丙基吡啶
‑1‑
鎓。在本申请中，3
‑
羧基
‑1‑
异丙基吡啶
‑1‑
鎓用数字797表示。
[0031]在另一个实施方案中，R4是乙酰胺。该化合物的通用名称是1
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
羧基吡啶
‑1‑
鎓。
[0032]在另一个实施方案中，R4是苯基。该化合物的通用名称是3
‑
羧基
‑1‑
苯基吡啶
‑1‑
鎓。
[0033]在又一个实施方案中，R4是苄基。该化合物的通用名称是1
‑
苄基
‑3‑
羧基吡啶
‑1‑
鎓。
[0034]在又一个优选实施方案中，本专利技术涉及式(V)化合物：
[0035][0036]其中，R5：H、F、Cl或甲氧基，
[0037]其用于治疗排卵障碍。
[0038]在一个优选实施方案中，R5是H。该化合物的通用名称是1
‑
苄基
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(III)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1选自由以下组成的组：氧代环己烷基、氧代环戊烷基和氧代环丁烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氧代环己烷基。3.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中R3是低级烷基或芳基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述低级烷基是甲基或乙基。5.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是甲基。6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述R3是苯基。7.式(II)化合物或其药学上可接受的盐：8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物用作药物。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于促进卵泡成熟。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于治疗排卵障碍。11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述排卵障碍选自早发性卵巢功能不全(POI)和过早绝经。12.一种治疗医学病症的方法，包括向有需要的人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1
‑
7所述的化合物或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述医学病症是排卵障碍。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述排卵障碍选自早发性卵巢功能不全(POI)和过早绝经。15.根据权利要求1
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7所述的化合物在制造药物中的用途。16.根据权利要求1
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7所述的化合物在制造用于治疗排卵障碍的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的化合物的用途，其中所述排卵障碍选自早发性卵巢功能不全(POI)和过早绝经。18.式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：其中R4是低级烷基、酰胺、苯基或苄基，用于治疗排卵障碍。19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述低级烷基是乙基、丙基或异丙基。20.根据权利要求18和19所述的化合物，其中R4是异丙基。21.根据权利要求18所述的化合物，其中R4是乙酰胺。22.根据权利要求18所述的化合物，其中R4是苯基。23.根据权利要求18所述的化合物，其中R4是苄基。24.式(V)化合物或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：奥胡斯大学，
类型：发明
国别省市：