一种用于心脏封堵器的可降解复合膜及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种可降解的复合膜及其制备方法和应用。该可降解的复合膜包括层叠的以共价键链接的两层膜，其中一层为高分子材料膜，另一层为水凝胶膜，其是由双键修饰的高分子材料膜和制备水凝胶膜的原料反应得到；所述高分子材料膜中的高分子材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸

【技术实现步骤摘要】
一种用于心脏封堵器的可降解复合膜及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物材料
，特别是涉及一种可降解的复合膜及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭是几种最为常见的先天性心脏病，导致血液在患者心脏中的流动路径发生异常，增加心脏负荷，严重时引起心脏衰竭甚至死亡。心房颤动简称房颤，是临床最常见的心律失常，致使心房中血液无法正常泵出，血液淤积会形成血栓，血栓经循环系统到达脑部血管会导致脑卒中，其中80％的血栓在左心耳部位产生。为了阻止以上部位血流的异常流动，介入心脏封堵器是临床上最为有效和安全的治疗方法。
[0003]目前已经上市的心脏封堵器主要包括
①
房间隔缺损(atrial septal defect,ASD)封堵器；
②
室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)封堵器；
③
动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)封堵器；
④
卵圆孔未闭(patent foreman ovale,PFO)封堵器；
⑤
左心耳(left atrial appendage,LAA)封堵器。虽然各类心脏封堵器由于应用部位有所不同，其几何结构存在明显差异，但其组成部件和封堵器工作原理基本一致。目前临床应用的心脏封堵器结构主要由金属骨架和阻流膜组成，其中金属骨架绝大部分由镍钛合金支撑，阻流膜大部分为聚对苯二甲酸乙二醇酯支撑。金属骨架的主要功能在于为封堵器提供结构刚度，从而维持心脏封堵器在血流压力作用下对植入部位的牢固锚定，而阻流膜的主要功能是阻流血流通过，阻流膜具有柔软的特性，从而可以被缝合在金属骨架内部和表面，从而使阻流膜维持和骨架大致相似的形状，两者共同作用实现封堵血流的功能。
[0004]目前大部分临床使用的心脏封堵器的骨架和阻流膜均不可降解，植入后会永久残存于病人体内，尤其是阻流膜由高分子组成，长期存在于体内会发生缓慢分解，释放有毒物质，引起机体的长期炎症，阻碍心脏正常功能。为了克服传统封堵器不降解的缺陷，可降解封堵器的概念被提出，在植入初期可降解封堵器提供物理封堵功能，与此同时引导心脏组织在其表面生长，待新生组织包裹完毕后，自身组织便可完成对血流的封堵，封堵器的骨架或者阻流膜逐渐降解吸收，避免了传统封堵器永久残留引发的各种并发症风险。目前可降解封堵器常使用聚乳酸、聚对二氧环己酮和异种组织作为阻流膜，因为其具有良好的拉伸强度和柔软的特性，可以完成阻碍血流通过的功能，但是这些外来植入物在植入人体后会诱发机体的氧化应激反应，产生高表达的基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease,MMP)和活性氧(reactive oxygen species,ROS)，过量的ROS阻碍细胞的正常功能，并使细胞死亡。阻流膜降解产生的酸性物质会导致局部炎症反应，阻碍正常心脏组织的生成。此外，封堵器植入后需要尽快再细胞化和引导新生组织形成，目前使用的可降解阻流膜缺乏生物活性，如在新生组织覆盖之前降解，则有脱落风险。当封堵器植入血液环境中，容易形成血栓，因此阻流膜需要具有良好的抗凝性能。以上几种原因均可能导致可降解封堵器过早失效，引发并发症，威胁病人生命。因此，需要进一步提高现有阻流膜的抗凝血、抗炎症、促细胞化
性能。

技术实现思路

[0005]基于此，本专利技术提供了一种可降解的复合膜，该复合膜抗凝血性能好，抗炎效果好，可以有效促进细胞生长，减少植入后的炎症反应，可以用于心脏封堵器。
[0006]本专利技术包括以下技术方案。
[0007]一种可降解的复合膜，包括层叠的以共价键链接的两层膜，其中一层为高分子材料膜，另一层为水凝胶膜，其是由双键修饰的高分子材料膜和制备水凝胶膜的原料反应得到；
[0008]所述高分子材料膜中的高分子材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、生物组织、心包组织、小肠黏膜下层；
[0009]所述水凝胶膜中含有邻二羟基基团和/或酸根基团，其交联剂为明胶衍生物；
[0010]所述水凝胶膜中负载有一种或者多种能够在炎症环境下响应性释放的药物。
[0011]在其中一些实施例中，所述明胶衍生物为甲基丙烯酰胺基明胶。
[0012]在其中一些实施例中，所述高分子材料为聚乳酸，所述双键修饰的高分子材料膜由聚乳酸膜依次与聚乙烯亚胺和甲基丙烯酸酐反应得到。
[0013]在其中一些实施例中，所述双键修饰的高分子材料膜的制备方法包括如下步骤：将聚乳酸膜浸泡在聚乙烯亚胺的异丙醇溶液中，45℃
‑
55℃加热8分钟
‑
12分钟，用水清洗后再浸泡在甲基丙烯酸酐水溶液中，调节溶液pH为7.5
‑
8.5，反应2小时
‑
4小时，依次用水和乙醇清洗，即得所述双键修饰的高分子材料膜。
[0014]在其中一些实施例中，所述聚乙烯亚胺的异丙醇溶液的浓度为0.08g/mL
‑
0.12g/mL。
[0015]在其中一些实施例中，所述甲基丙烯酸酐水溶液的浓度为0.4wt％
‑
0.6wt％。
[0016]在其中一些实施例中，所述高分子材料为猪心包，所述双键修饰的高分子材料膜由猪心包和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺、N
‑
羟基琥珀酰亚胺反应后再与N
‑
(3
‑
氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐反应得到。
[0017]在其中一些实施例中，所述双键修饰的高分子材料膜的制备方法包括如下步骤：将猪心包浸没在pH为5
‑
6、含有1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺和N
‑
羟基琥珀酰亚胺的缓冲液中，0℃
‑
8℃振荡反应40min
‑
90min；再加入N
‑
(3
‑
氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐，调节pH为7.0
‑
7.4，反应20h
‑
28h，即得所述双键修饰的高分子材料膜。
[0018]在其中一些实施例中，所述1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺和N
‑
羟基琥珀酰亚胺在所述缓冲液中的浓度分别为80mmol/L
‑
120mmol/L。
[0019]在其中一些实施例中，所述N
‑
(3
‑
氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐在反应液中的浓度为150mmol/L
‑
250mmol/L。
[0020]在其中一些实施例中，所述水凝胶膜中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可降解的复合膜，其特征在于，包括层叠的以共价键链接的两层膜，其中一层为高分子材料膜，另一层为水凝胶膜，其是由双键修饰的高分子材料膜和制备水凝胶膜的原料反应得到；所述高分子材料膜中的高分子材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、生物组织、心包组织、小肠黏膜下层；所述水凝胶膜中含有邻二羟基基团和/或酸根基团，其交联剂为明胶衍生物；所述水凝胶膜中负载有一种或者多种能够在炎症环境下响应性释放的药物。2.根据权利要求1所述的可降解的复合膜，其特征在于，所述明胶衍生物为甲基丙烯酰胺基明胶。3.根据权利要求1所述的可降解的复合膜，其特征在于，所述高分子材料为聚乳酸，所述双键修饰的高分子材料膜由聚乳酸膜依次与聚乙烯亚胺和甲基丙烯酸酐反应得到；或者，所述高分子材料为猪心包，所述双键修饰的高分子材料膜由猪心包和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺、N
‑
羟基琥珀酰亚胺反应后再与N
‑
(3
‑
氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐反应得到。4.根据权利要求1所述的可降解的复合膜，其特征在于，所述水凝胶膜中含有邻二醇基团和/或邻苯二酚基团，所述水凝胶膜中负载的药物为抗炎药物，所述抗炎药物通过苯硼酸酯键负载在水凝胶中；或者，所述水凝胶膜中含有磺酸、羧酸和磷酸基团中的至少一种，所述水凝胶膜中负载的药物为带正电荷的内皮生长因子和/或细胞因子，所述内皮生长因子和/或细胞因子通过水凝胶网络的静电吸附作用负载在水凝胶中；或者所述水凝胶膜中含有邻二醇基团和/或邻苯二酚基团，同时含有磺酸、羧酸和磷酸基团中的至少一种，所述水凝胶膜中负载的药物为带正电荷的内皮生长因子和/或细胞因子以及抗炎药物，所述抗炎药物通过苯硼酸酯键负载在水凝胶中，所述内皮生长因子和/或细胞因子通过水凝胶网络的静电吸附作用负载在水凝胶中，优选地，所述酸根基团和邻二羟基基团的摩尔比不小于1：1；优选地，所述抗炎药物为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶
‑1‑
氧基自由基。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的可降解的复合膜，其特征在于，其是由所述双键修饰的高分子材料膜的一个表面与含有聚合反应单体、明胶衍生物和引发剂的溶液聚合反应后，再负载所述药物得到；所述聚合反应单体为含有邻二羟基的反应单体和/或含有酸根基团的反应单体。6.根据权利要求5所述的可降解的复合膜，其特征在于，所述含有邻二羟基的反应单体为2,3
‑
二羟丙基甲基丙烯酸酯；和/或，所述含有酸根基团的反应单体为对苯乙烯磺酸钠；和/或，所述引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐。7.一种权利要求1
‑
6任一项所述的可降解的复合膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述双键修饰的高分子材料膜平铺在石英玻璃上，然后在膜上均匀喷洒含有聚合反应单体、明胶衍生物和引发剂的水溶液，然后盖上另一块石英玻璃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王云兵，郭高阳，杨凡，杨立，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：