用于改善骨折愈合的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种组合物，用于在骨外科手术中用作辅助物，例如用于治疗：i)骨骼中的骨折延迟愈合，表现为延迟或不愈合；ii)骨骼系统中任何位置的融合手术，例如颅骨、脊柱、脚和踝关节或上肢；以及iii)用作骨空隙填充剂并在骨损失的情况下(诸如搏斗后，诸如爆炸损伤或非搏斗相关的创伤，例如道路交通事故)增强骨填充。例如道路交通事故)增强骨填充。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于改善骨折愈合的组合物


[0001]本专利技术涉及一种在骨外科手术中(例如，在骨中骨折延迟愈合的治疗中，或在骨骼系统中任何地方的融合手术中)用作辅助物的组合物。

技术介绍

[0002]仅仅在美国，肌骨骼疾病的总经济影响就达1260亿美元，每年约有680万例骨折需要进行骨外科治疗。在这680万例骨折中，每年大约有300,000例将继续发展为缓慢(延迟)或不完全愈合(不愈合)。不愈合(non
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union)通常是指骨折在9个月内未能愈合。在英国，每年大约有850,000例新的骨折，其中大多数愈合后没有任何明显的并发症。已经表明有5
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10％的骨折发生不愈合。其中一部分是由于老年患者骨密度低导致的脆性骨折，随着全球人口的增加和老龄化社会，世界范围内发生的脆性骨折数量不断增加。据估计，全世界有2亿人患有骨质疏松症，其中40％的女性患者和15
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30％的男性患者在他们的余生中会出现一次或多次脆性骨折。通常，这些患者表现出骨折延迟愈合(impaired fracture healing)，手术干预随之增加，增加了并发症的风险以及延迟愈合和不愈合的发生率。此外，已知某些骨折的愈合潜力差。例如，舟状骨骨折不愈合的相关风险接近50％。除了骨折类型(位置、血液供应、开放/闭合)外，患者因素也决定了骨折愈合的潜力，例如，糖尿病患者或长期接受类固醇和免疫抑制剂治疗的患者也表现出骨折延迟愈合。
[0003]骨折延迟愈合和不愈合对于护理提供者和患者来说是特别具有挑战性的问题，进而对于支持他们的卫生系统和社会服务也是问题。对他们的管理通常需要大量的资金和长期的治疗，但结果往往不佳。
[0004]有几项研究对不愈合的卫生经济学进行了分析，均表明住院时间、手术次数和后续治疗时间大幅增加。Kanakaris等人在2007年发表的一篇论文中发现，不愈合的平均治疗费用为15,660英镑到17,200英镑，取决于骨折的位置和所采用的治疗方式。Dahabreh等人的另一篇论文对25例不愈合的骨折进行了分析，他们的经济分析侧重于从最初受伤时起的住院和门诊治疗的直接医疗费用。共记录了127例住院病例，平均住院34.08天，平均每处骨折手术5.36次。发生不愈合的每处骨折的平均治疗总费用为21,183.05英镑。这与成功治疗的同样骨折形成对比，临床过程不复杂，费用从3003英镑到3119英镑不等。Patil等人发表了一篇关于用Ilizarov架治疗胫骨和股骨不愈合的论文。作者在手术干预前接受的平均手术次数为3次。所估计的费用来自其医院财务部门2004
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2005年的评估，并仅限于使用Ilizarov架治疗这41例复杂病例的最后阶段。平均费用总计达29,204英镑，且代表仅此一项治疗方案的直接医疗费用。
[0005]据报道，英国国民医疗服务体系(NHS)治疗不愈合的费用为每人7000英镑到79000英镑。然而，这并没有考虑到个人的病态和收入损失，也没有考虑到任何长期的健康负担，因此社会成本实际上将远大于此。因此，英国国民医疗服务体系(NHS)的总体负担是巨大的。基于现有数据，根据所估计的英国每年85,000个不愈合推断，将产生5.95亿英镑至67亿英镑的财务成本，尽管如此，患者依然存在疼痛、相关抑郁、残疾和休假停工带来的负担，对
生产力产生负面影响，进而对整个国家产生经济上的影响。
[0006]欧洲的大多数卫生系统是以税收为基础的政府资助系统。因此，将这一负担减少高达50％将大大节省卫生预算并提高生活质量。在最好的情况下，发病率降低50％，每年可节省2.975亿至36亿英镑。
[0007]延迟性骨折和不愈合骨折通常采用手术和生物方法相结合的方法进行治疗。手术包括不愈合部位的清创和内固定诸如钢板固定或超扩和髓内钉，或者外固定系统诸如Ilizarov环形架。生物学方法围绕填充骨缺损和促进骨折修复过程，可以是自体骨移植的形式，也可以是骨移植替代物(同种异体的或合成的)。富含血小板血浆和骨髓抽出物也与骨移植物联合使用以促进骨折愈合，但是从患者或捐赠者身上采集的，通常来自英国的国家组织库，而不是商业来源。此外，还开始使用骨科生物制剂(orthobiologics)；主要是骨形成蛋白(BMP)2和7，有几项研究证明了它们通过从远处募集干细胞并在骨折部位诱导成骨细胞和软骨细胞分化来产生异位成骨的能力。然而，由于其相对较高的成本，它们未能像预期的那样普及，一瓶BMP
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7的价格为3000英镑。尽管如此，骨科生物制剂在治疗骨折不愈合方面的益处正在显现，一项研究报告称，与单独使用传统治疗方法相比，使用BMP
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7治疗骨折不愈合可节省47％的费用。
[0008]因此，希望开发一种组合物，其能够帮助治疗已经发生延迟愈合或不愈合的慢性骨损伤和骨折，或者能够用于骨骼系统任何位置的融合手术，并且能够减少其治疗中手术的发生率。理想地，这种组合物还能够缩短骨折愈合的时间。

技术实现思路

[0009]因此，根据本专利技术，提供一种组合物，其包含：
[0010]i)量为约0.1ng/mL至约50ng/mL的甲状旁腺激素或其衍生物；
[0011]ii)一种或多种破骨细胞抑制剂；以及
[0012]iii)呈固相或液相的骨空隙填充剂；
[0013]其中所述骨空隙填充剂选自：硫酸钙，或磷酸单钙、磷酸二钙和磷酸三钙，碳酸钙，自体移植骨材料，同种异体移植物，合成的同种异体移植物，陶瓷，生物玻璃，胶原海绵，羧甲基纤维素或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥，或者它们中任何两种或更多种的组合；且
[0014]其中所述一种或多种破骨细胞抑制剂的量为约1ng/mL至约6000ng/mL。
[0015]在本专利技术的一个实施方式中，破骨细胞抑制剂包括：双膦酸盐或其衍生物；雷奈酸锶，地诺单抗(denosumab)，或罗莫单抗(romosozumab)；或者它们中任何两种或更多种的组合。
[0016]“骨空隙填充剂”在本文中是指生物惰性的生理上可接受的材料，其将被引入人或动物骨骼中的可能是例如由疾病或创伤引起的空腔、孔洞或空隙中，并提供骨引导性基质以促进骨的修复。骨空隙填充物也将随着时间的推移而逐渐重新吸收到体内或溶解。
[0017]本专利技术的组合物旨在在手术中使用，即在外科手术过程中在无菌手术室中制备和使用，用于植入指定患者体内以进行治疗，作为外科护理的辅助物。
[0018]本专利技术的组合物旨在用作骨外科手术中的辅助物。该组合物的示例性用途包括但不限于治疗：(i)骨骼中的骨折延迟愈合，表现为延迟或不愈合，无论是由于骨折特异性因素(即骨折的位置；或者无论它是开放的还是封闭的)，或者患者特异性因素；(ii)骨骼系统
中任何位置的融合手术，例如颅骨、脊柱、脚和踝关节或上肢；以及(iii)用作骨空隙填充剂并在骨损失的情况下(诸如搏斗后，诸如爆炸损伤或非搏斗相关的创伤，例如道路交通事故)增强骨填充。
[0019]根据本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包括：i)量为约0.1ng/mL至约50ng/mL的甲状旁腺激素或其衍生物；ii)一种或多种破骨细胞抑制剂；以及iii)呈固相或液相的骨空隙填充剂；其中所述骨空隙填充剂选自：硫酸钙，或磷酸单钙、磷酸二钙和磷酸三钙，碳酸钙，自体移植骨材料，同种异体移植物，合成的同种异体移植物，陶瓷，生物玻璃，胶原海绵，羧甲基纤维素或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥，或其任何两种或更多种的组合；且其中所述一种或多种破骨细胞抑制剂的量为约1ng/mL至约6000ng/mL。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种破骨细胞抑制剂包含：双膦酸盐或其衍生物；雷奈酸锶，地诺单抗，或罗莫单抗(romosozumab)；或者它们中任何两种或更多种的组合。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述双磷酸盐选自：唑来膦酸、阿仑膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸、利塞膦酸盐和/或氯膦酸盐，或者它们中任何两种或多种的组合。4.根据权利要求3所述的组合物，其中当所述双膦酸盐包含唑来膦酸、阿仑膦酸或伊班膦酸时，它们的量为约50ng/mL至约300ng/mL；当所述双膦酸盐包含依替膦酸盐时，其量为约300ng/mL至约1500ng/mL；当所述双膦酸盐包含帕米膦酸盐时，其量为约0.01nmol/mL至约20nmol/mL；当所述双膦酸盐包含利塞膦酸盐时，其量典型地为约0.01ng/mL至约50ng/mL；和/或当所述双膦酸盐包含氯膦酸盐时，其量典型地为约500ng/mL至约3000ng/mL。5.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述双膦酸盐包含或者是唑来膦酸。6.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述甲状旁腺激素的衍生物选自：甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、1
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34重组/合成的人甲状旁腺激素(1
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【专利技术属性】
技术研发人员：拉米，
申请(专利权)人：科索泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：