本发明专利技术公开了一种低密度三苯基膦修饰的体内长循环药物制剂及其制备和应用，属于药物制剂领域。所述药物制剂包括用于包载药物的载体，所述载体为由三苯基膦修饰的双亲性聚合物和未经三苯基膦修饰的双亲性聚合物混合后共组装形成的纳米颗粒，其中三苯基膦修饰的双亲性聚合物的质量百分比为1％～50％。本发明专利技术对纳米药物递送系统的载药纳米颗粒表面进行低密度的TPP阳离子修饰，在保留传统PEG化“隐形”纳米制剂长循环特性的同时，赋予了该纳米制剂高效精准的胞内线粒体特异性递送能力，从而实现亚细胞水平的精准治疗。现亚细胞水平的精准治疗。现亚细胞水平的精准治疗。
【技术实现步骤摘要】
一种低密度三苯基膦修饰的体内长循环药物制剂及其制备方法和应用
[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种低密度三苯基膦修饰的细胞器靶向的药物递送制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
[0002]近年来，纳米医学的发展为改善药物理化性质和建立安全高效的药物递送系统提供了可能，在肿瘤的预防、早期诊断和综合治疗等领域展现出巨大的潜力。与传统化疗药物相比，纳米递送系统具备多个优势，包括较好的药代动力学特性、良好的生物相容性、增强的靶器官蓄积和渗透、易于多功能化修饰等(GHARPURE K M,WU S Y,LI C,et al.Nanotechnology:Future of Oncotherapy[J].Clinical Cancer Research,2015,21(14):3121
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30)。比如，通过对纳米粒表面进行线粒体靶向基团修饰可以赋予纳米药物亚细胞精准靶向的能力。
[0003]线粒体在呼吸氧化过程中，将所产生的能量以电化学势能储存于线粒体内膜，导致线粒体内膜两侧存在负电位差(
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180mV～
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200mV)。在此线粒体膜电位的驱动下，亲脂性阳离子可优先蓄积于线粒体(Murphy,M.P.,Selective targeting of bioactive compounds to mitochondria.Trends in biotechnology 1997,15(8),326
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30；Murphy,M.P.,Targeting lipophilic cations to mitochondria.Biochim.Biophys.Acta.2008,1777(7
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8),1028
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31)。三苯基膦(triphenylphosphonium,TPP)是最典型、应用最广泛的线粒体靶向基团，其结构中的三个苯环π电子云的离域现象使整个分子带正电荷，由此可在线粒体膜电位的驱动下靶向线粒体。其氨基化衍生物结构式如下：
[0004][0005]然而，大多数阳离子配体功能化修饰虽然有利于纳米粒的细胞吸收和线粒体积累，但阳离子型纳米粒在血液循环过程中容易吸附血浆蛋白，增加单核吞噬细胞系统对纳米材料的识别，导致其从血液中被快速清除，影响其体循环和肿瘤积蓄(ALEXIS F,PRIDGEN E,MOLNAR L K,et al.Factors affecting the clearance and biodistribution of polymeric nanoparticles[J].Molecular pharmaceutics,2008,5(4):505
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15)。
[0006]因此，如何确保注射的线粒体靶向的阳离子纳米粒在血液中能够实现长循环是本领域技术人员需要解决的技术问题。
技术实现思路
[0007]本专利技术的目的在于提供一种基于三苯基膦(TPP)修饰的线粒体靶向纳米药物递送系统，克服现有技术中存在的阳离子配体功能化修饰的纳米粒易被免疫系统识别清除的问
题，赋予纳米粒高效的细胞摄取和精准的线粒体递送能力，从而实现亚细胞水平的精准治疗。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一种低密度三苯基膦修饰的体内长循环药物制剂，包括用于包载药物的载体，所述载体为由三苯基膦修饰的双亲性聚合物和未经三苯基膦修饰的双亲性聚合物混合后共组装形成的纳米颗粒，三苯基膦修饰于纳米颗粒表面，其中三苯基膦修饰的双亲性聚合物的质量百分比为1％～50％。
[0010]为了确保注射的纳米粒在血液中能够实现长循环，一个“隐形”的粒子表面通常是必不可少的。研究表明，聚乙二醇化的纳米粒可避开免疫系统识别，有助于体内长循环。
[0011]在本专利技术中，通过表面修饰低密度的阳离子TPP，设计了一种有别于传统阳离子纳米粒和普通聚乙二醇(PEG)化的“隐形”线粒体靶向纳米粒概念，即载体材料中仅有1％～50％部分进行TPP修饰，通过低密度TPP阳离子修饰，在保留传统PEG化“隐形”纳米粒长循环特性的同时，赋予纳米粒高效的细胞摄取和精准的线粒体递送能力。
[0012]三苯基膦通过共价修饰的方式嫁接于载药纳米颗粒。优选的，所述三苯基膦修饰的双亲性聚合物由三苯基膦衍生物与双亲性聚合物的亲水端通过可降解化学键连接而成。三苯基膦基团修饰赋予纳米药物靶向线粒体的性能，使得纳米药物在线粒体富集，细胞环境因子促使可降解化学键断裂释放出活性药物分子。
[0013]优选的，所述三苯基膦衍生物的结构式如式(I)所示，
[0014][0015]其中，m＝1～8；R表示氨基、羧基、羟基等可反应基团。
[0016]优选的，所述双亲性聚合物选自但不限于聚乳酸
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聚乙二醇(PLA
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PEG)、聚乳酸聚乙醇酸
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聚乙二醇(PLGA
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PEG)或聚己内酯
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聚乙二醇(PCL
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PEG)，其中，聚乙二醇的数均分子量为1000
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50000；聚乳酸的数均分子量为1000
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50000；聚乳酸聚乙醇酸的数均分子量为1000
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50000；聚己内酯的数均分子量为1000
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50000。
[0017]优选的，所述双亲性聚合物的链长大于未经三苯基膦修饰的双亲性聚合物。TPP分子相对于包材来说相对较小，为了让起靶向作用的三苯基膦基团暴露于纳米粒表面，本专利技术采用分子链长一些的双亲性聚合物作为TPP修饰的基材。
[0018]优选的，所述可降解化学键选自但不限于酯键、碳酸酯键、二硫键、硫醚键、酰胺键或氨基甲酸酯键。
[0019]例如，在缩合剂条件下，氨基化三苯基膦衍生物与羧基化双亲性聚合物发生酰胺化反应合成三苯基膦修饰的双亲性聚合物。
[0020]进一步优选，所述三苯基膦修饰的双亲性聚合物的结构式如式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、或式(Ⅳ)所示，
[0021][0022]其中，m＝1～5，n,x指聚合度，n＝22～1136，x＝13～694；
[0023][0024]其中，m＝1～5，；n,x,y指聚合度，n＝22～1136，x＝13～694，y＝17～862；
[0025][0026]其中，m＝1～5，n,x指聚合度，n＝22～1136，x＝8～439。
[0027]优选的，所述未经三苯基膦修饰的双亲性聚合物选自但不限于聚乳酸
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聚乙二醇、聚乳酸聚乙醇酸
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聚乙二醇或聚己内酯
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聚乙二醇，其中，聚乙二醇的数均分子量小于三苯基膦修饰的双亲性聚合物中聚乙二醇的数均分子量，以保证起靶向作用的TPP不被包材遮挡，暴露于纳米粒表面。
[0028]更为优选，三苯基膦修饰的双亲性聚合物采用PLA
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种低密度三苯基膦修饰的体内长循环药物制剂，其特征在于，包括用于包载药物的载体，所述载体为由三苯基膦修饰的双亲性聚合物和未经三苯基膦修饰的双亲性聚合物混合后共组装形成的纳米颗粒，三苯基膦修饰于纳米颗粒表面，其中三苯基膦修饰的双亲性聚合物的质量百分比为1％～50％。2.如权利要求1所述的低密度三苯基膦修饰的体内长循环药物制剂，其特征在于，所述三苯基膦修饰的双亲性聚合物由三苯基膦衍生物与双亲性聚合物的亲水端通过可降解化学键连接而成；所述可降解化学键为酯键、碳酸酯键、二硫键、硫醚键、酰胺键或氨基甲酸酯键。3.如权利要求2所述的低密度三苯基膦修饰的体内长循环药物制剂，其特征在于，所述三苯基膦衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中，m＝1～8；R表示氨基、羧基或羟基。4.如权利要求2或3所述的低密度三苯基膦修饰的体内长循环药物制剂，其特征在于，所述双亲性聚合物为聚乳酸
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聚乙二醇、聚乳酸聚乙醇酸
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聚乙二醇或聚己内酯
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聚乙二醇，其中，聚乙二醇的数均分子量为1000
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50000；聚乳酸的数均分子量为1000
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50000；聚乳酸聚乙醇酸的数均分子量为1000
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50000；聚己内酯的数均分子量为1000
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50000；所述双亲性聚合物的链长大于未经三苯基膦修饰的双亲性聚合物。5.如权利要求4所...
【专利技术属性】
技术研发人员：王杭祥，任璐璐，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属第一医院，
类型：发明
国别省市：
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