Amuc_1100在制备缓解阿霉素化疗心脏毒性药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开一种Amuc_1100在制备缓解阿霉素心脏毒性药物中的作用。体内实验结果表明：Amuc_1100可以有效缓解化疗药物阿霉素对心脏的毒性作用，通过改善机体和心脏免疫细胞稳态、减轻心肌组织的细胞凋亡，缓解心肌酶谱升高，增强左心室舒张能力、心脏射血分数，从而降低化疗药物阿霉素的毒副作用，同时也改善了阿霉素化疗造成的肠道屏障功能损伤。本发明专利技术克服了目前关于Dox临床用药限制和现有化疗心脏保护药物的弊端，同时解决了Dox化疗中诱导产生的心脏毒性和肠道副作用的防治问题。的心脏毒性和肠道副作用的防治问题。的心脏毒性和肠道副作用的防治问题。

【技术实现步骤摘要】
Amuc_1100在制备缓解阿霉素化疗心脏毒性药物中的用途


[0001]本专利技术涉及一种药物的新用途，具体涉及一种Amuc_1100在制备缓解阿霉素化疗心脏毒性药物中的用途。

技术介绍

[0002]阿霉素(Doxorubicin,Dox)是目前临床上常规使用的一种广谱、高效的蒽环类抗癌药物，广泛应用于白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌和成骨肉瘤等治疗。尽管以Dox为代表的蒽环类药物增加了癌症患者的长期生存率，但其造成的剂量依赖性心脏毒性副作用，以及最终可能导致的不可逆心肌损伤和充血性心力衰竭，极大限制了其在临床上的应用。
[0003]目前预防蒽环类药物毒性的心脏保护策略主要包括使用心脏保护剂或降低化疗药累积用量以减轻心脏毒性效力。右丙亚胺是目前唯一获批的蒽环类药物心脏毒性保护剂。尽管右丙亚胺在与蒽环类化疗药物联合使用时可以防止静息性左心室射血分数的降低，减少心力衰竭发生率，但是，其可加重化疗药物引起的骨髓抑制，影响抗肿瘤效果，并且临床研究表明采用FAC方案(氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)加右丙亚胺可能使患者接受较高的阿霉素累积量(与未加右丙亚胺组比较)，但并不能消除蒽环类药物诱导的心脏毒性。除此以外，使用大量活性氧(ROS)清除剂和铁螯合剂治疗也并不能有效预防Dox诱导的癌症患者心肌病或有明显的临床应用缺陷。正是由于当前临床用药中存在的上述问题，因此，开发治疗蒽环类药物化疗心脏毒性的新型药物和干预方式迫在眉睫。临床中Dox化疗可刺激胃黏膜，出现恶心、呕吐、腹胀、腹痛或便秘等症状，化疗病人补充益生菌可以改善上述症状，帮助消化食物，然而并不能缓解Dox引起的心脏毒性。Dox治疗还可引起肠上皮功能、潘氏细胞和黏液的损伤改变，造成肠道屏障粘膜损伤。肠道屏障具有维持肠道内环境平衡、阻碍致病菌及毒素向肠腔外组织、器官移位和释放。肠道屏障受损，将会导致大量细菌和内毒素吸收、迁移至血液循环和淋巴系统，可能引起包括脓毒症、血管和心脏不良重构在内的全身多器官功能损害。研究发现在肠道屏障损伤过程中被激活的肠道免疫细胞会发生迁移并导致远端器官炎症。我们推测除了Dox经循环对心脏的直接影响外，由其造成的肠道屏障损伤，进而引起的机体及心脏免疫细胞稳态失衡，可能是加剧Dox心脏毒性的重要因素之一。
[0004]基于上述观点，本专利技术采用具有肠道屏障保护功能的生物大分子Amuc1100在Dox治疗前期进行提前干预，以此维持Dox化疗期间的肠道屏障完整性，并进一步改善机体和心脏免疫细胞稳态失衡，减轻Dox化疗的心脏毒性风险。
[0005]Amuc_1100是肠道细菌Akkermansia muciniphila的外膜蛋白，研究发现，Amuc_1100可改善肥胖和糖尿病小鼠的代谢，改善结直肠炎及预防炎性结直肠癌，另外还可改善免疫治疗引起的肠道屏障损伤。
[0006]尽管Amuc_1100显示出在改善代谢性疾病方面潜在的生物学功能，但是并没有报道其在缓解肿瘤Dox化疗造成的心脏毒性方面的作用和保护机理。
[0007]本专利技术提供了一种减轻阿霉素化疗心脏毒性的潜在药物和干预方式，并兼顾改善
阿霉素造成的肠道功能损伤，同时由于上述干预方式便捷，因此本专利技术可以有效减轻肿瘤患者化疗痛苦，及心理和经济负担。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服现有药物和技术存在的不足，提供一种Amuc_1100在制备缓解阿霉素化疗心脏毒性药物中的用途。本专利技术首次提出通过口服Amuc_1100防治阿霉素(Dox)化疗诱导的心脏毒性，克服了目前关于Dox临床用药限制和现有化疗心脏保护药物的弊端，同时解决了Dox化疗中诱导产生的心脏毒性的防治问题。
[0009]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0010]本专利技术涉及一种膜蛋白Amuc_1100在制备缓解阿霉素化疗心脏毒性药物中的用途。
[0011]所述Amuc_1100氨基酸序列为：
[0012]IVNSKRSELDKKISIAAKEIKSANAAEITPSRSSNEELEKELNRYAKAVGSLETAYKPFLASSALVPTTPTAFQNELKTFRDSLISSCKKKNILITDTSSWLGFQVYSTQAPSVQAASTLGFELKAINSLVNKLAECGLSKFIKVYRPQLPIETPANNPEESDEADQAPWTPMPLEIAFQGDRESVLKAMNAITGMQDYLFTVNSIRIRNERMMPPPIANPAAAKPAAAQPATGAASLTPADEAAAPAAPAIQQVIKPYMGKEQVFVQVSLNLVHFNQPKAQEPSED。
[0013]作为本专利技术的一个实施方案，Amuc_1100用法为：Dox治疗前一周开始每天口服灌胃一次，Dox治疗后隔天口服灌胃一次。
[0014]作为本专利技术的一个实施方案，Amuc_1100针对小鼠用量为：按200μL/只进行灌胃，每只3ug/day。
[0015]作为本专利技术的一个实施方案，Amuc_1100针对成人用量为：按70kg体重，口服药量约为0.58～2.31mg/day。
[0016]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0017]1、本专利技术通过采用先于化疗前1周灌胃Amuc_1100行口服干预，能非常有效的防治阿霉素Dox化疗导致的心脏毒性，包括明显改善心脏左室收缩和舒张功能，提高射血分数，减少循环中心肌酶含量，降低心脏纤维化和凋亡水平；同时兼有保护化疗引起的肠道屏障损伤的作用。
[0018]2、Amuc_1100缓解Dox化疗心脏毒性的机理在于：
[0019]2.1、肠道上皮屏障损伤可导致大量细菌和内毒素吸收、迁移至血液循环和淋巴系统，可能引起包括脓毒症、血管和心脏不良重构在内的全身多器官功能损害；Amuc_1100调节肠道免疫屏障，并调节紧密连接蛋白(TJ)的结构和表达，促进肠道屏障损伤恢复。
[0020]2.2、Amuc_1100可以有效恢复肠道屏障完整性，因此可能有效减轻肠屏障损伤造成的内毒素血症或肠道黏膜免疫细胞的激活和迁移，这对于减轻Dox造成的内毒素由肠道进入循环进而影响心脏功能的相关保护途径是重要的。
[0021]2.3、本专利技术发现，经过Amuc_1100干预的Dox小鼠，其脾脏指数下降，脾脏IFN
‑
γ(Th1)水平显著下降，而IL
‑
4(Th2)水平无显著改变，心脏ROS水平下降，流式细胞分析结果显示，心脏T细胞比例显著下降。Amuc_1100通过改善肠道屏障功能，减少脾脏免疫细胞经循环向肠道及心脏等器官的输出和累积，维持机体和心脏免疫细胞稳态，减轻T细胞对心肌组织的过度反应，降低ROS水平，进而抑制心肌细胞凋亡，这可能是Amuc_1100缓解Dox心脏毒
性的重要机制。
附图说明
[0022]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
[0023]图1中A
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种膜蛋白Amuc_1100在制备缓解阿霉素化疗心脏毒性药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，Amuc_1100氨基酸序列为：IVNSKRSELDKKISIAAKEIKSANAAEITPSRSSNEELEKELNRYAKAVGSLETAYKPFLASSALVPTTPTAFQNELKTFRDSLISSCKKKNILITDTSSWLGFQVYSTQAPSVQAASTLGFELKAINSLVNKLAECGLSKFIKVYRPQLPIETPANNPEESDEADQAPWTPMPLEIAFQGDRESVLKAMNAITGMQDYLFTVNSIRI...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵环，李臻，唐颢，邢珺月，简冬冬，程晓雷，石超，
申请(专利权)人：赵环，
类型：发明
国别省市：