功能性消化道障碍和口腔干燥症的治疗剂和预防剂制造技术

本发明专利技术提供功能性消化道障碍或口腔干燥症的新颖的预防剂或治疗剂。本发明专利技术为功能性消化道障碍的治疗剂或预防剂，其含有下式[1](式中，各符号如说明书中所述)所表示的氮杂苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分。物作为有效成分。物作为有效成分。物作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】功能性消化道障碍和口腔干燥症的治疗剂和预防剂


[0001]本专利技术涉及功能性消化道障碍(Functional Gastrointestinal Disorders：FGIDs)的治疗剂和预防剂。另外，本专利技术涉及口腔干燥症(口干)的治疗剂和预防剂。

技术介绍

[0002]根据罗马IV诊断标准(Rome IV diagnostic cutteria) (以下，有时称为“Rome IV”)，功能性消化道障碍也称为脑肠相关障碍，被认为是呈现与消化道运动异常、内脏感知过敏等相关的消化道症状的疾病组(非专利文献1)。
[0003]成人的功能性消化道障碍包括：功能性食管障碍、功能性胃十二指肠障碍、功能性肠障碍、功能性腹痛综合征、功能性胆囊/奥狄括约肌障碍和功能性直肠肛门综合征(非专利文献1、2)。例如，功能性食管障碍包括功能性胃灼热，功能性胃十二指肠障碍包括功能性消化不良，功能性肠障碍包括过敏性肠综合征(IBS (irritable bowel syndrome)，肠易激综合征)、功能性便秘或阿片类药物诱发性便秘。
[0004]功能性消化道障碍的发病或病况被认为与消化道运动能、知觉、肠道菌群等生理功能、应激等心理因素、以及遗传因素或生活环境等密切相关(非专利文献1)。功能性消化道障碍的患者可见慢性或复发性的消化器症状(例如，胃胀、胃痛、腹泻或便秘等)，患者在日常的活动受到影响，导致生活品质(Quality of Life：QOL)降低。
[0005]口腔干燥症是由于各种原因导致的唾液的分泌量降低、口腔内干燥的疾病。在唾液的分泌量降低的情况下，除了咀嚼障碍、味觉异常、口渴等不适的自觉症状之外，还可见口臭等他觉症状，并且会观察到舌苔、牙周病。在唾液的分泌量的降低严重的情况下，患者观察到龋齿、口角炎等。为此，口腔干燥症患者的QOL降低(非专利文献3)。
[0006]现有技术文献非专利文献非专利文献1：Rome IV (Functional Gastrointestinal Disorders, 4th Edition). 2016. Rome Foundation, INC.；非专利文献2：Gastroenterology, 2016, Vol. 150, No. 6, 1257
‑
1261页；非专利文献3：Advances in Clinical Experimental Medicine, 2016, Vol. 25, No. 1, 199
‑
206页；非专利文献4：Pharmacolical Reviews, 1998, Vol. 50, No. 2, 279
‑
290页；非专利文献5：British Journal of Pharmacology, 2006, Vol. 148, No. 5, 565
‑
578页；非专利文献6：Trends in Pharmacological Sciences, 2017, Vol. 38, No. 9, 837
‑
847页；非专利文献7：Nature, 2012, Vol. 482, 552
‑
556页。

技术实现思路

[0007]专利技术所要解决的课题如上所述，功能性消化道障碍和口腔干燥症会导致患者的QOL降低。为此，期待功能性消化道障碍和口腔干燥症的治疗剂或预防剂。
[0008]本专利技术的目的在于提供功能性消化道障碍的新颖的治疗剂或预防剂。另外，本专利技术的目的在于提供口腔干燥症的新颖的治疗剂或预防剂。
[0009]用于解决课题的手段本专利技术人进行深入研究的结果，发现了：下述的式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物(本说明书中，有时称为“本专利技术化合物”)对于预防和治疗功能性消化道障碍和口腔干燥症有用，从而完成了本专利技术。
[0010]即，本专利技术可举出：以下的(项1)～(项14)的专利技术。
[0011](项1) 功能性消化道障碍的治疗剂或预防剂，其含有下式[1]所表示的氮杂苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分：式[1]中，R1为氢原子或烷基、或者2个R1可与邻接的碳原子成为一体形成3～7元的环烷基或含有氧的非芳族杂环，R2为氢原子、烷基、环烷基、经环烷基取代的烷基、或烷氧基烷基，R3为氢原子、烷基或烷氧基烷基，R4为可被选自烷基、三卤烷基、烷氧基、氰基和环烷基的1个或2个基团取代的吡啶基，或者为可被选自三卤烷基、卤素、烷氧基和环烷基的1个～3个基团取代的苯基，A为以下的A
‑
1、A
‑
2、A
‑
3、A
‑
4或A
‑
5所表示的基团：各基团的左侧的连接键与式[1]的氮杂苯并咪唑的2位键合，右侧的连接键与式[1]的W键合，R
11
为选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基和硝基的基团，W为连接键、或者以下的W
‑
1、W
‑
2或W
‑
3所表示的基团：R
21
为氢原子或烷基，
B为以下的B
‑
1、B
‑
2、B
‑
3或B
‑
4：各基团的左侧的连接键与式[1]的W键合，右侧的连接键与式[1]的Y键合，U1为氮原子或CR
41
，U2为氮原子或CR
42
，R
41
和R
42
分别独立为氢原子、烷基、卤素或羟基，m和n分别为1、2或3，R
31
和R
32
分别独立为氢原子、烷基、卤素或烷氧基烷基，或者R
31
和R
32
可与邻接的碳原子成为一体形成亚烷基交联，其中R
31
和R
32
取代在U1和U2以外的可取代的任何位置，Y为氢原子、或者以下的Y
‑
1～Y
‑
4或Y
‑
11～Y
‑
16所表示的基团：R
51
为烷基，p为1、2或3，q为0、1或2，r为1、2或3，T为O、S、SO2或NR
61
，在此，R
61
为氢原子、烷基，s为0、1、2或3，t为0或1，在以下的(a)～(d)的任一种情况中选择：(a) 在W为连接键的情况下
・
当B为B
‑
1或B
‑
2、且U2为氮原子时，Y为Y
‑
1、Y
‑
2、Y
‑
3或Y
‑
4，
・
当B为B
‑
1、B
‑
2、且U2为CR
42
时(R
42
与前述同义)，U1为氮原子，Y为Y
‑
11、Y
‑
12,Y
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.功能性消化道障碍的治疗剂或预防剂，其含有下式[1]所表示的氮杂苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分：式[1]中，R1为氢原子或烷基、或者2个R1可与邻接的碳原子成为一体形成3～7元的环烷基或含有氧的非芳族杂环，R2为氢原子、烷基、环烷基、经环烷基取代的烷基、或烷氧基烷基，R3为氢原子、烷基或烷氧基烷基，R4为可被选自烷基、三卤烷基、烷氧基、氰基和环烷基的1个或2个基团取代的吡啶基，或者为可被选自三卤烷基、卤素、烷氧基和环烷基的1个～3个基团取代的苯基，A为以下的A
‑
1、A
‑
2、A
‑
3、A
‑
4或A
‑
5所表示的基团：各基团的左侧的连接键与式[1]的氮杂苯并咪唑的2位键合，右侧的连接键与式[1]的W键合，R
11
为选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基和硝基的基团，W为连接键、或者以下的W
‑
1、W
‑
2或W
‑
3所表示的基团：R
21
为氢原子或烷基，B为以下的B
‑
1、B
‑
2、B
‑
3或B
‑
4：各基团的左侧的连接键与式[1]的W键合，右侧的连接键与式[1]的Y键合，U1为氮原子或CR
41
，U2为氮原子或CR
42
，R
41
和R
42
分别独立为氢原子、烷基、卤素或羟基，m和n分别为1、2或3，R
31
和R
32
分别独立为氢原子、烷基、卤素或烷氧基烷基，或者R
31
和R
32
可与邻接的碳原子成为一体形成亚烷基交联，其中R
31
和R
32
取代在U1和U2以外的可取代的任何位置，Y为氢原子、或者以下的Y
‑
1～Y
‑
4或Y
‑
11～Y
‑
16所表示的基团：
R
51
为烷基，p为1、2或3，q为0、1或2，r为1、2或3，T为O、S、SO2或NR
61
，在此，R
61
为氢原子、烷基，s为0、1、2或3，t为0或1，在以下的(a)～(d)的任一种情况中选择：(a) 在W为连接键的情况下
・
当B为B
‑
1或B
‑
2、且U2为氮原子时，Y为Y
‑
1、Y
‑
2、Y
‑
3或Y
‑
4，
・
当B为B
‑
1、B
‑
2、且U2为CR
42
时(R
42
与前述同义)，U1为氮原子，Y为Y
‑
11、Y
‑
12,Y
‑
13、Y
‑
14、Y
‑
15或Y
‑
16，
・
当B为B
‑
3或B
‑
4时，Y为氢原子；(b) 在W为W
‑
1的情况下
・
当B为B
‑
1、U1为氮原子、且U2为氮原子时，Y为Y
‑
1、Y
‑
2、Y
‑
3或Y
‑
4，
・
当B为B
‑
1、U1为氮原子、且U2为CR
42
时(R
42
与前述同义)，Y为Y
‑
11、Y
‑
12、Y
‑
13、Y
‑
14、Y
‑
15或Y
‑
16；(c) 在W为W
‑
2的情况下
・
当B为B
‑
1或B
‑
2、U1为氮原子、且U2为氮原子时，Y为Y
‑
1、Y
‑
2、Y
‑
3或Y
‑
4，
・
当B为B
‑
1或B
‑
2、U1为氮原子、且U2为CR
42
时(R
42
与前述同义)，Y为Y
‑
11、Y
‑
12、Y
‑
13、Y
‑
14、Y
‑
15或Y
‑
16，
・
当B为B
‑
3或B
‑
4时，Y为氢原子；(d) 在W为W
‑
3的情况下
・
当B为B
‑
1、U1为CR
41
(R
41
与前述同义)、且U2为氮原子时，Y为Y
‑
1、Y
‑
2、Y
‑
3或Y
‑
4。2.权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，W为连接键。3.权利要求1或权利要求2所述的治疗剂或预防剂，其为以下的(1)、(2)或(3)的情况；(1) B为B
‑
1或B
‑
2、U2为氮原子、Y为Y
‑
1、Y
‑
2或Y
‑
3；或者(2) B为B
‑
1或B
‑
2、U2为CR
42
、Y为Y
‑
11、Y
‑
12或Y
‑
15；或者(3) B为B
‑
4、Y为氢原子。
4.权利要求3所述的治疗剂或预防剂，其中，R4为被选自烷基、三卤烷基、烷氧基、氰基和环烷基的1个基团以及三卤烷基取代的吡啶基。5.权利要求4所述的治疗剂或预防剂，其中，A为A
‑
4。6.权利要求1～权利要求5中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中，氮杂苯并咪唑化合物为以下的(1)～(15)中任一项所述的化合物：(1) [4
‑
(5
‑
{5
‑
[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基]乙酸、(2) 4
‑
氟
‑1‑
(5
‑
{5
‑
[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸、(3) 1
‑
(5
‑
{5
‑
[6
‑
乙氧基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸、(4) 1
‑
(5
‑
{5
‑
[2
‑
乙氧基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸、(5) {[1
‑
(5
‑
{5
‑
[2
‑
环丙基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基]氧基}乙酸、(6) 1
‑
(4
‑
{5
‑
[6
‑
乙氧基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}
‑3‑
氟苯基)哌啶
‑4‑
甲酸、(7) 1
‑
(5
‑
{5
‑
[2
‑
乙氧基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑7‑
[(3
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基丙基)(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸、(8) 1
‑
(5
‑
{5
‑
[6
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸、(9) 1
‑
(5
‑
{5
‑
[2
‑
乙氧基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸、(10) 3
‑
[4
‑
(5
‑
{5
‑
[6
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基]丙酸、(11) [4
‑
(4
‑
{5
‑
[6
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}
‑3‑
氟苯氧基)哌啶
‑1‑
基]乙酸、(12) 3
‑
[(2S)
‑4‑
(5
‑
{5
‑
[6
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)
‑2‑
(甲氧基甲基)哌嗪
‑1‑
基]丙酸、(13) 3
‑
[(3R)
‑4‑
(5
‑
{5
‑
[6
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]丙酸、(14) 3
‑
[(3R)
‑4‑
(5
‑
{5
‑
[2
‑
环丙基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]丙酸、(15) 3
‑
[(3R)
‑4‑
(5
‑
{5
‑
[6
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑7‑
[{[1
‑
(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基}吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]丙酸。
7.权利要求1～权利要求6中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中，前述功能性消化道障碍为过敏性肠综合征(IBS)。8.权利要求1～权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉永辽平，栗田麻希，浅尾靖仁，福井智美，
申请(专利权)人：日本新药株式会社，
类型：发明
国别省市：