选择性EZH2抑制剂在制备治疗干燥综合征药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了选择性EZH2抑制剂在制备治疗干燥综合征药物中的应用，所述选择性EZH2抑制剂为GSK343及GSK343药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供包含治疗有效量的所述化合物和一种或多种药学上可接受载体的药物组合物。本发明专利技术首次发现选择性EZH2抑制剂可应用于制备治疗干燥综合征的药物中。干燥综合征的药物中。干燥综合征的药物中。

【技术实现步骤摘要】
选择性EZH2抑制剂在制备治疗干燥综合征药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及选择性EZH2抑制剂在制备治疗干燥综合征药物中的应用。

技术介绍

[0002]干燥综合征(syndrome,SS)是一种常见的系统性自身免疫性疾病，其特征是唾液腺(SGs)和泪腺受损，常导致口和眼干燥、疲劳和关节疼痛。SS是严重影响患者生活质量的全球性疾病，SS患者发生B细胞淋巴瘤的风险是普通人群的15
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20倍。然而，到目前为止，还没有临床上有效的治疗SS的药物。已有药物侧重于对症改善症状，或控制和延缓免疫反应。对症改善症状的药物无法延缓免疫病理损伤，而延缓免疫病理损伤的药物无法改善口干、眼干等症状。因此，开发既能改善症状又能控制免疫病理损伤潜在的新药是一个非常紧迫的问题。

技术实现思路

[0003]有鉴于此，为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种选择性EZH2抑制剂在制备治疗干燥综合征药物中的应用。
[0004]所述选择性EZH2抑制剂包括GSK343。
[0005]所述选择性EZH2抑制剂还包括GSK343药学上可接受的盐。
[0006]所述GSK343或其药学上可接受的盐，每单位剂量5
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100mg活性成分，施用于约40
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100kg的人个体。
[0007]所述施用为每日1
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2次。
[0008]本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求2或3的用于所述用途的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
[0009]SS的发病机制复杂，涉及多种免疫细胞。就先天免疫而言，唾液腺上皮细胞(SGEC)和树突状细胞(DC)一样具有抗原呈递功能。它们释放多种趋化因子和粘附分子，促进腺体中DC、巨噬细胞和淋巴细胞的积聚，破坏自身免疫耐受。在适应性免疫方面，B细胞和T细胞是SS发病机制中公认的两个重要角色。当天然免疫细胞释放IFN
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α和B细胞激活因子(BAFF)时，B淋巴细胞被激活并在靶器官中产生自身抗体。T细胞也参与B细胞的激活，它们产生许多与SS局部炎症相关的促炎症细胞因子，包括IFN
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γ、IL
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17和IL
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21。目前认为Th1、Th17、T卵泡辅助细胞(Tfh)和CD8+T细胞促进炎症，而Treg的作用仍不明确。因此，抑制这些炎症诱导细胞的积聚或破坏其功能可能是SS的有效治疗方法。
[0010]事实上，一些针对先天性和适应性免疫的新型治疗方法已被证明可以缓解SS的临床症状。Belimumab和利妥昔单抗主要通过抑制B细胞活化发挥作用，在临床试验中显示了良好的结果。此外，T细胞增殖、抗原呈递/共刺激和生发中心(GC)形成也是SS的潜在治疗靶点。相关药物包括GSK2618960、哌替卡汀、阿巴西普、巴米奈西普等，但疗效有待进一步研究证明。
[0011]zeste同源物2(EZH2)增强子是一种主要的组蛋白甲基转移酶，通过诱导组蛋白H3在赖氨酸27(H3K27me3)处的三甲基化发挥免疫调节作用。对于适应性免疫，它调节Th1、Th2细胞、Tfh和Tregs的分化，维持Tregs的特性，并抑制B细胞转录程序。此外，EZH2是B细胞形成GC所需的蛋白质。对于先天免疫，它促进巨噬细胞M1极化，并影响NK细胞的终末成熟和功能。目前，EZH2抑制剂在炎症相关疾病中的作用也有报道，如肠道炎症、肝炎、腹膜炎和狼疮样疾病。然而，目前还不清楚EZH2抑制剂的使用能否改善SS症状和免疫病理损伤。
[0012]综上所述，免疫失衡与SS的发病存在密切的关系，EZH2的表达异常是免疫失衡发生和发展的重要因素。EZH2抑制剂在炎症性疾病中的作用逐渐被认识。我们发现，在实验性SS小鼠模型中，使用选择性EZH2抑制剂GSK343降低EZH2的活性可以减轻SS模型唾液腺炎症。CD4+T和CD8+T细胞的增殖和功能被抑制可能是GSK343发挥疗效的机制。除此之外，多种炎症相关通路被抑制。这些结果为EZH2抑制剂在SS中的治疗中应用奠定了实验基础。
[0013]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0014]1.本专利技术首次发现选择性EZH2抑制剂可应用于制备治疗干燥综合征药物中。
[0015]2.本专利技术发现了选择性EZH2抑制剂施用于人体治疗干燥综合征的有效剂量。
附图说明：
[0016]图1说明抑制EZH2表达可减轻唾液腺炎症。
[0017]在预防组中，将4周龄雌性NOD小鼠分为模型组(Model)与GSK343组，适应性饲养1周后，GSK343组小鼠在疾病早期(小鼠5周龄)给予腹腔注射GSK343(2mg/kg/日)，模型组小鼠给予同等剂量的PBS处理。作为对照，选取同周龄的ICR小鼠作为对照组(ICR组)。预防组给药4周后处死进行组织学分析。(A)ICR、模型组或GSK343组小鼠颌下腺组织切片H&E染色代表性图像，显示腺体淋巴细胞浸润(标尺分别为500μm和100μm)。(B)颌下腺淋巴细胞浸润面积占颌下腺视野的总面积比值(每组n＝8，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。结果表明，模型组(Model)小鼠颌下腺中的炎症明显重于对照小鼠，而经GSK预防干预的小鼠颌下腺中的炎症明显轻于模型组小鼠(Model)。
[0018]在治疗组中，将8周龄雌性NOD小鼠分为模型组与GSK343组，适应性饲养1周后，GSK343组小鼠在9周龄时给予腹腔注射GSK343(2mg/kg/日)，模型组小鼠给予同等剂量的PBS腹腔注射处理。作为对照，选取同周龄的雌性ICR小鼠作为对照(ICR组)，同样给予PBS腹腔处理。给药7周后处死后各组小鼠。(C、D)给药7周后将处死小鼠，并对ICR、模型组或GSK343组小鼠颌下腺组织学进行分析。(C)ICR组、模型组或GSK343组小鼠的颌下腺组织切片H&E染色(标尺分别为800μm和250μm)。(D)颌下腺淋巴细胞浸润面积占颌下腺视野的总面积比值(每组n＝5，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。(E)给药7周内，检测各组小鼠的唾液流率随周龄的变化。检测方法如下：麻醉后，小鼠腹腔注射毛果芸香碱(2mg/kg)。随后，研究人员立即收集了小鼠的唾液，这些小鼠保持倒立位。在口腔底部放置一根毛细血管，让唾液流入微离心管。连续收集唾液15分钟。离心后，用微量吸管测量唾液的体积。分别于10、11、12、13、14、15和16周龄测定小鼠的唾液流速(μL/15min)。(n＝5，*P<0.05，**P<0.01)。结果表明，模型组(Model)小鼠颌下腺中的炎症明显重于对照小鼠，而经GSK343治疗干预的小鼠颌下腺中的炎症明显轻于模型组小鼠(Model)。在唾液流率方面，在16周龄时，模本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.选择性EZH2抑制剂在制备治疗干燥综合征药物中的应用。2.根据权利要求1所述的选择性EZH2抑制剂在制备治疗干燥综合征药物中的应用，其特征在于，所述选择性EZH2抑制剂包括GSK343。3.根据权利要求2所述的选择性EZH2抑制剂在制备治疗干燥综合征药物中的应用，其特征在于，所述选择性EZH2抑制剂还包括GSK343药学上可接受的盐。4.根据权利要求2或3所述的选择性EZH2抑制剂在制备治疗干燥综合征药物中的应用，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李成荫，
申请(专利权)人：重庆市中医院，
类型：发明
国别省市：