一种谷内酯衍生物及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种谷内酯衍生物及其制备方法、药物组合物和应用，该谷内酯衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为烷基或硅烷基。本发明专利技术通过半合成修饰的手段获得了一种新型谷内酯衍生物，制备过程简便易行，通过药理实验发现本发明专利技术提供的谷内酯衍生物均表现出强效的抑制多种肿瘤细胞增殖的活性，特别地，谷内酯衍生物表现出优异的强效的抗白血病细胞活性，具有明显的体外和体内的抗肿瘤活性，适合用于抗肿瘤药物的开发。开发。开发。

【技术实现步骤摘要】
一种谷内酯衍生物及其制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于化药领域，具体涉及一种谷内酯衍生物及其制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]近年来，全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年递增，恶性肿瘤已成为人类死亡的主要因素。急性髓系白血病(AML)是成人最常见的血液系统恶性肿瘤之一，中位生存期为4个月，一年总体生存率小于10％，根治机会很小，其治疗受到长期生存的阻碍，大多数AML患者最终死于耐药性和复发，且随着年龄增长发病率有上升的趋势。尽管有先进的生物疗法，但AML的主要治疗方案几乎没有改变，且面临着复发和耐药的难题。目前缺乏更好的低毒高效的有效药物和可行的替代方案是AML治疗中亟待解决的问题。
[0003]白血病干细胞(leukemia stem cells，LSCs)是白血病细胞中存在的一种类似正常造血干细胞但数量较少且具有自我更新能力及分化潜能的细胞。95％以上的白血病干细胞处于G0期的“休眠”状态，在体内长期潜伏，能逃逸大多数临床上应用的细胞周期特异性化疗药物的杀伤，从而成为白血病复发和耐药的根源。只有有效清除LSCs才能从根本上治愈白血病。
[0004]谷内酯是甾体代谢途径的重要中间体，并成为多种天然产物化学合成原料或中间体。尽管其用于合成了大量具有多种多样生物活性的天然产物，但是目前仍没有谷内酯衍生物抗肿瘤活性研究相关报道，例如谷内酯在体外肿瘤细胞增殖试验中，对大多数癌细胞的杀伤能力不足，IC
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值均大于100μM。

技术实现思路

>[0005]为解决前述问题，本专利技术提供了一种谷内酯衍生物，含有作为活性成分的谷内酯衍生物的治疗癌症药物组合物，以及制备谷内酯衍生物的方法。
[0006]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：
[0007]一种谷内酯衍生物，其结构如式I所示：
[0008]所述R1为烷基或硅烷基。
[0009]优选地，上述谷内酯衍生物中R1的结构为5
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23中的一种：
[0010][0011][0012]本专利技术还提供了上述谷内酯衍生物的制备方法，其合成路线如下所示：
[0013][0014]经过专利技术人研究发现，上述谷内酯衍生物能够应用在制备治疗癌症、预防癌症和/或改善癌症症状的药物或食品中。可作为治疗癌症的药物组合物的活性成分，该要用组合物还包括溶剂或可药用载体。
[0015]上述癌症包括：妇科癌类，例如：卵巢癌、子宫颈癌、阴道癌、阴部癌、子宫/子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；内分泌癌类，例如：肾上腺皮质癌、脑垂体癌、胰癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；骨癌类，例如：骨肉瘤、尤因肉瘤、软骨肉瘤等；肺癌类，例如：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；脑和CNS肿瘤，例如：神经母细胞瘤、听神经瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、晚期结肠直肠腺癌；胃肠癌类，例如：肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、胃癌、食道癌、小肠癌；泌尿生殖器癌类，例如：阴茎癌、翠丸癌、前列腺癌；头和颈部肿瘤类，例如：鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌；血癌类，例如：急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、儿童白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，例如：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、范禾尼贫血、再生障碍性贫血、特发性巨球蛋白血症；淋巴癌类，例如：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、周围T
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细胞林巴瘤、皮肤型T
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细胞淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，例如：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：卡波希肉瘤、儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、泌尿系统
癌症，例如：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。优选用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌的治疗。
[0016]本专利技术的有益效果为：本专利技术通过半合成修饰的手段获得了一种新型谷内酯衍生物，制备过程简便易行，通过药理实验发现本专利技术提供的谷内酯衍生物均表现出强效的抑制多种肿瘤细胞增殖的活性，特别地，谷内酯衍生物表现出优异的强效的抗白血病细胞活性，具有明显的体外和体内的抗肿瘤活性，适合用于抗肿瘤药物的开发。
附图说明
[0017]图1所示为谷内酯衍生物体内抗肿瘤作用结果图。
具体实施方式
[0018]以下将结合实施例和附图对本专利技术的构思及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本专利技术的目的、方案和效果。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0019]实施例1：化合物4的制备
[0020]化合物4的结构如下：
[0021][0022](1)化合物1的制备
[0023]化合物1的结构如下：
[0024]制备过程如下：
[0025]将三氟乙酸(66.6mL，900mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，在
‑
10℃下向反应体系中缓慢加入硼氢化钠(4.54g，120mmol)，10分钟后，将谷内酯(6.67g，30.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢滴加至上述反应体系中，0℃反应20分钟，随后缓慢加入碳酸钠中和反应体系，二氯甲烷洗涤后用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相浓缩并干燥，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得化合物1(白色固体，5.61g，83％)。
[0026](2)化合物2的制备
[0027]化合物2的结构如下：
[0028]制备过程如下：
[0029]将化合物1(3.40g，15.2mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在0℃下向反应体系中加入
三乙胺(8.42mL，60.6mmol)和三氟甲磺酸三甲硅酯(6.74g，30.3mmol)，室温反应2h，加水淬灭反应后用二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩并干燥，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得化合物2(白色固体，3.19g，71％)。
[0030](3)化合物4的制备
[0031]制备过程如下：
[0032]氮气环境下，将化合物2(3.05g，10.3mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在
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78℃下向反应体系中加入双(三甲基硅基)胺基锂(20.6mL，20.6mmol，1M in THF)，1h后，加入N,N
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二甲基亚甲基碘化铵(4.72g，25.7mmol)，室温反应2h，加水淬灭反应后用乙酸乙酯萃取，收集有机相浓缩并干燥后溶于二氯甲烷(60mL)和饱和碳酸氢钠(30m L)的混合溶液中，随后加入间氯过杨苯甲酸(3.04g，20.6mmol)，5分钟后萃取，收集有机相浓缩并干燥后溶于四氢呋喃中，在0℃下加入四丁基氟化铵(13.4mL，13.4mmol，1M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种谷内酯衍生物，其特征在于，其结构如式I所示：所述R1为烷基或硅烷基。2.根据权利要求1所述的谷内酯衍生物，其特征在于，所述R1的结构为5
‑
23中的一种：
3.一种权利要求2所述的谷内酯衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：4.权利要求1或2所述的谷内酯衍生物在制备治疗癌症、预防癌症或改善癌症症状的药物或食品中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金岭，李金波，杨光，
申请(专利权)人：河北康泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：