1，2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺的制备方法技术

本发明专利技术提供一种1，2

【技术实现步骤摘要】
1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及一种1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺(IV)的制备方法。

技术介绍

[0002]磷脂酰乙醇胺，简称PE，在磷脂类化合物中含量第二，广泛存在于蛋黄和大豆等含有磷脂化合物的动植物中，具有多种生物学功能。由于其具有亲水和亲酯的双亲功能结构而拥有的独特理化性质，应用于药物制剂领域，并作为药物载体应用于临床。
[0003]1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺(DOPE)，又叫做二油酰基磷脂酰乙醇胺，可制备血浆稳定脂质体。DOPE是一种常用的助磷脂，在制备阳离子脂质体过程中具有很强的协同作用。阳离子脂质体可有效进入细胞进行转染，并能避免免疫毒性，是一种安全有效的基因治疗载体，但在不添加辅助磷脂的情况下，脂质体的稳定性、膜融合性、转染效率通常较差。而DOPE可以稳定双层膜和降低阳性成分毒性，能够辅助阳离子脂质体的细胞渗透，提高跨膜效率，因此，DOPE的加入可使得阳离子脂质体膜融合更好、稳定性更高、细胞毒性更小。另外，国内市场上DOPE的规格大多是mg级别。
[0004]因此，发展适用性广，可规模化制备DOPE的合成方法对满足国内市场和替代进口产品具有实际意义。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提供一种稳定性高，操作简便的DOPE的制备方法。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]根据本专利技术实施例的1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺的制备方法，其包括以下具体步骤：
[0008]步骤S1，使(S)
‑
甘油缩丙酮与氯磷酸二苯酯在第一碱作用下发生亲核取代反应，得到[(R)
‑
2，2
‑
二甲基
‑
1，3
‑
二氧戊环
‑4‑
基]甲基磷酸二苯酯；
[0009]步骤S2，使所述[(R)
‑
2，2
‑
二甲基
‑
1，3
‑
二氧戊环
‑4‑
基]甲基磷酸二苯酯在第一酸的作用下发生开环反应，得到(R)
‑
2，3
‑
二羟丙基磷酸二苯酯；
[0010]步骤S3，使所述(R)
‑
2，3
‑
二羟丙基磷酸二苯酯与油酸在缩合剂作用下发生缩合反应，得到1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酸二苯酯；
[0011]步骤S4，使所述1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酸二苯酯在第二碱的作用下与乙醇胺反应，然后在酸性条件下水解，得到所述1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺。
[0012]进一步地，所述步骤S1中，所述第一碱为选自吡啶、三乙胺、DIEA、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种。
[0013]更进一步地，所述步骤S1中，所述(S)
‑
甘油缩丙酮、氯磷酸二苯酯、第一碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.8)；反应温度为0～35℃，反应时间为1～10小时。
[0014]进一步地，所述步骤S2中，所述第一酸为选自盐酸、乙酸、对甲苯磺酸一水合物、三
氟醋酸中的一种或多种。
[0015]更进一步地，所述步骤S2中，所述[(R)
‑
2，2
‑
二甲基
‑
1，3
‑
二氧戊环
‑4‑
基]甲基磷酸二苯酯、第一酸的摩尔比为1:(0.05～2)，反应温度为0～50℃，反应时间为1～10小时。
[0016]进一步地，所述步骤S3中，所述缩合剂为选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDCI)中的一种或多种。
[0017]更进一步地，所述步骤S3中，所述缩合反应还在催化剂作用下进行，所述催化剂为对二甲氨基吡啶。
[0018]更进一步地，所述步骤S3中，所述(R)
‑
2，3
‑
二羟丙基磷酸二苯酯、油酸、缩合剂与催化剂的摩尔比为1:(1.8～2.3):(1.8～2.3):(0.01～0.1)；反应温度为0～40℃，反应时间为4～20小时。
[0019]进一步地，所述步骤S4中，所述第二碱为选自吡啶、三乙胺、二乙胺、N，N
‑
二异丙基乙胺(DIEA)、1，8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(DBU)中的一种或多种。
[0020]更进一步地，所述步骤S4中，所述1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酸二苯酯(III)、乙醇胺、与第二碱的摩尔比为1:(1～1.3):(1～3)，反应温度为0～45℃，所述反应时间为8～25小时。
[0021]进一步地，步骤S1可以在第一反应溶剂中进行，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、正己烷、DMF或乙腈；步骤S2可以在第二反应溶剂中进行，所述第二反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、及其与水的混合溶剂中的任一种；步骤S3可以在第三反应溶剂中进行，所述第三反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷；步骤S4可以在第四反应溶剂中进行，所述第四反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、或四氢呋喃。
[0022]本专利技术的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
[0023]根据本专利技术实施例的制备方法，通过手性甘油缩丙酮与氯磷酸二苯酯反应，水解后再与油酸拼接得到二油酰磷酸酯，最后与乙醇胺拼接构建磷脂头基，得到DOPE。四步反应即可得到DOPE，路线短，合成成本低。
[0024]另外，本专利技术的制备方法涉及的原辅料价廉易得，实验安全性高、步骤少，操作简便、条件易控。
具体实施方式
[0025]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：步骤S1，使(S)
‑
甘油缩丙酮与氯磷酸二苯酯在第一碱作用下发生亲核取代反应，得到[(R)
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2，2
‑
二甲基
‑
1，3
‑
二氧戊环
‑4‑
基]甲基磷酸二苯酯；步骤S2，使所述[(R)
‑
2，2
‑
二甲基
‑
1，3
‑
二氧戊环
‑4‑
基]甲基磷酸二苯酯在第一酸的作用下发生开环反应，得到(R)
‑
2，3
‑
二羟丙基磷酸二苯酯；步骤S3，使所述(R)
‑
2，3
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二羟丙基磷酸二苯酯与油酸在缩合剂作用下发生缩合反应，得到1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酸二苯酯；步骤S4，使所述1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酸二苯酯在第二碱的作用下与乙醇胺反应，然后在酸性条件下水解，得到所述1，2
‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述第一碱为选自吡啶、三乙胺、DIEA、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述(S)
‑
甘油缩丙酮、氯磷酸二苯酯、第一碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.8)；反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓林，朱奕帆，王子安，刘天柱，刘炼，骆浩，罗宇，李嘉莹，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：