RAS抑制剂制造技术

本公开的特征在于能够抑制Ras蛋白的大环化合物以及其药物组合物和蛋白质复合物，及所述化合物在癌症治疗中的用途。述化合物在癌症治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAS抑制剂
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2019年11月4日提出申请的美国申请号62/930,394；2019年12月20日提出申请的美国申请号62/951,763；2020年3月26日提出申请的美国申请号63/000,375；以及2020年6月24日提出申请的美国申请号63/043,601的优先权益，所有申请特此以全文引用的方式并入。

技术介绍

[0003]绝大多数的小分子药物是通过结合靶标蛋白上功能重要的口袋，由此调节该蛋白质的活性来起作用。例如，称为他汀类药物(statins)的降胆固醇药结合HMG
‑
CoA还原酶的酶活性位点，由此防止该酶与其底物接合。事实上，已知许多此类药物/靶标相互作用对，可能误导人们相信能够发现针对大多数(如果不是全部的话)蛋白质的小分子调节剂进而提供合理量的时间、努力和资源。但情况远非如此。目前，据估计，所有人体蛋白质中仅约10％可作为小分子的靶标。Bojadzic和Buchwald,Curr Top Med Chem 18:674
‑
699(2019)。其余90％当前被认为是以上所提到的小分子药物发现难以治愈或难处理的。此类靶标通常称为“不可入药(undruggable)”的。这些不可入药的靶标包括医学上重要的人体蛋白质的大部分且通常未开发的储库。因此，人们对发现能够调节此类不可入药目标的功能的新颖分子模态非常感兴趣。
[0004]文献中已充分确定，Ras蛋白(K
‑
Ras、H
‑
Ras和N
‑
Ras)在多种人类癌症中起到至关重要的作用，并因此成为抗癌疗法的适当靶标。实际上，在美国，所有人类癌症中的约30％是由Ras蛋白突变引起，这些癌症中有许多是致命的。由活化突变、过度表达或上游活化引起的Ras蛋白失调在人类肿瘤中较为常见，并且在人类癌症中常常发现Ras的活化突变。例如，在Ras蛋白中密码子12处的活化突变通过抑制GTP酶活化蛋白(GAP)依赖性及固有GTP水解速率，明显使Ras突变蛋白群偏向“开启”(GTP结合)状态(Ras(ON))，导致致癌性MAPK信号传导来起作用。值得注意的是，Ras对GTP展现皮摩尔浓度的亲和力，使得Ras即便是在低浓度此核苷酸存在下也能够活化。在Ras中密码子13(例如G13D)和61(例如Q61K)处的突变也引起在一些癌症中的致癌活性。
[0005]尽管在过去数十年中，针对Ras进行了广泛的药物发现尝试，但直接靶向Ras的药物仍未得到批准。需要付出更多的努力来发现针对由各种Ras突变驱动的癌症的其它医药。

技术实现思路

[0006]本文提供Ras抑制剂。本文所描述的方法需要在合成配体与两种细胞内蛋白质之间形成高亲和力三组分复合物，该两种细胞内蛋白在正常生理条件下不会相互作用：所关注的靶标蛋白(例如Ras)，以及在细胞中广泛表达的细胞质伴侣蛋白(呈现蛋白)(例如亲环蛋白A)。更具体点说，在一些实施方案中，本文所描述的Ras抑制剂通过驱动在Ras蛋白与广泛表达的细胞质伴侣蛋白亲环蛋白A(CYPA)之间形成高亲和力三重复合物而在Ras中诱导新结合口袋。不受理论束缚，本专利技术者相信，本专利技术化合物以及这些化合物形成的复合物对
Ras发挥抑制作用的一种方式是在空间上阻塞Ras与传播致癌信号所需的下游效应分子如RAF和PI3K之间的相互作用位点。
[0007]因此，在一些实施方案中，本公开的特征在于一种结构式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
[0010]A是
‑
N(H或CH3)C(O)
‑
(CH2)
‑
，其中氨基氮结合至
‑
CH(R
10
)
‑
的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至10元亚杂芳基；
[0011]B是不存在、
‑
CH(R9)
‑
或>C＝CR9R9’
，其中碳结合至
‑
N(R
11
)C(O)
‑
的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
[0012]G是任选被取代的C1‑
C4亚烷基；任选被取代的C1‑
C4亚烯基；任选被取代的C1‑
C4亚杂烷基；
‑
C(O)O
‑
CH(R6)
‑
，其中C结合至
‑
C(R7R8)
‑
；
‑
C(O)NH
‑
CH(R6)
‑
，其中C结合至
‑
C(R7R8)
‑
；任选被取代的C1‑
C4亚杂烷基；或3至8元亚杂芳基；
[0013]L不存在或为连接体；
[0014]W是氢、氰基、S(O)2R
’
、任选被取代的氨基、任选被取代的酰胺基、任选被取代的C1‑
C4烷氧基、任选被取代的C1‑
C4羟基烷基、任选被取代的C1‑
C4氨基烷基、任选被取代的C1‑
C4卤代烷基、任选被取代的C1‑
C4烷基、任选被取代的C1‑
C4胍基烷基、任选被C0‑
C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
[0015]X1是任选被取代的C1‑
C2亚烷基、NR、O或S(O)
n
；
[0016]X2是O或NH；
[0017]X3是N或CH；
[0018]n是0、1或2；
[0019]R是氢、氰基、任选被取代的C1‑
C4烷基、任选被取代的C2‑
C4烯基、任选被取代的C2‑
C4炔基、C(O)R
’
、C(O)OR
’
、C(O)N(R
’
)2、S(O)R
’
、S(O)2R
’
或S(O)2N(R
’
)2；
[0020]各R
’
独立地是H或任选被取代的C1‑
C4烷基；
[0021]Y1是C、CH或N；
[0022]Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
[0023]Y5是CH、CH2或N；
[0024]Y6是C(O)、CH、CH2或N；
[0025]R1是氰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C1‑
C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药学上可接受的盐，具有式I的结构：其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；A是
‑
N(H或CH3)C(O)
‑
(CH2)
‑
，其中氨基氮结合至
‑
CH(R
10
)
‑
的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；B是
‑
CH(R9)
‑
或>C＝CR9R9’
，其中碳结合至
‑
N(R
11
)C(O)
‑
的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；G是任选被取代的C1‑
C4亚烷基；任选被取代的C1‑
C4亚烯基；任选被取代的C1‑
C4亚杂烷基；
‑
C(O)O
‑
CH(R6)
‑
，其中C结合至
‑
C(R7R8)
‑
；
‑
C(O)NH
‑
CH(R6)
‑
，其中C结合至
‑
C(R7R8)
‑
；任选被取代的C1‑
C4亚杂烷基；或3至8元亚杂芳基；L不存在或为连接体；W是氢、氰基、任选被取代的氨基、任选被取代的C1‑
C4烷氧基、任选被取代的C1‑
C4羟基烷基、任选被取代的C1‑
C4氨基烷基、任选被取代的C1‑
C4卤代烷基、任选被取代的C1‑
C4烷基、任选被取代的C1‑
C4胍基烷基、任选被C0‑
C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的3至8元杂芳基；X1是任选被取代的C1‑
C2亚烷基、NR、O或S(O)
n
；X2是O或NH；X3是N或CH；n是0、1或2；R是氢、氰基、任选被取代的C1‑
C4烷基、任选被取代的C2‑
C4烯基、任选被取代的C2‑
C4炔基、C(O)R
’
、C(O)OR
’
、C(O)N(R
’
)2、S(O)R
’
、S(O)2R
’
或S(O)2N(R
’
)2；各R
’
独立地是H或任选被取代的C1‑
C4烷基；Y1是C、CH或N；Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；Y5是CH、CH2或N；
Y6是C(O)、CH、CH2或N；R1是氰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C1‑
C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基，或R1和R2与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；R2是不存在、氢、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C2‑
C6烯基、任选被取代的C2‑
C6炔基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；R5是氢、任选被卤素取代的C1‑
C4烷基、氰基、羟基或C1‑
C4烷氧基、环丙基或环丁基；R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1‑
C3烷基，或R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1‑
C3烷氧基、任选被取代的C1‑
C3烷基、任选被取代的C2‑
C6烯基、任选被取代的C2‑
C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’
R8’
；C＝N(OH)；C＝N(O
‑
C1‑
C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；R
7a
和R
8a
独立地是氢、卤代、任选被取代的C1‑
C3烷基，或与其所连接的碳组合在一起形成羰基；R7’
是氢、卤素或任选被取代的C1‑
C3烷基；R8’
是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1‑
C3烷氧基、任选被取代的C1‑
C3烷基、任选被取代的C2‑
C6烯基、任选被取代的C2‑
C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或R7’
和R8’
与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；R9是氢、F、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C1‑
C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；R9和L与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；R9’
是氢或任选被取代的C1‑
C6烷基；R
10
是氢、卤代、羟基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C3烷基；R
10a
是氢或卤代；R
11
是氢或C1‑
C3烷基；并且R
16
是氢或C1‑
C3烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ic的结构：
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；A是
‑
N(H或CH3)C(O)
‑
(CH2)
‑
，其中氨基氮结合至
‑
CH(R
10
)
‑
的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；B是
‑
CH(R9)
‑
，其中碳结合至
‑
N(R
11
)C(O)
‑
的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；L不存在或为连接体；W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1‑
C4烷氧基、任选被取代的C1‑
C4羟基烷基、任选被取代的C1‑
C4氨基烷基、任选被取代的C1‑
C4卤代烷基、任选被取代的C1‑
C4烷基、任选被取代的C1‑
C4胍基烷基、任选被C0‑
C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；X2是O或NH；X3是N或CH；n是0、1或2；R是氢、氰基、任选被取代的C1‑
C4烷基、任选被取代的C2‑
C4烯基、任选被取代的C2‑
C4炔基、C(O)R
’
、C(O)OR
’
、C(O)N(R
’
)2、S(O)R
’
、S(O)2R
’
或S(O)2N(R
’
)2；各R
’
独立地是H或任选被取代的C1‑
C4烷基；Y1是C、CH或N；Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；Y5和Y6独立地是CH或N；R1是氰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C1‑
C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；R2是氢、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C2‑
C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2及R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被
取代的3至14元杂环烷基；R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；R5是氢、任选被卤素取代的C1‑
C4烷基、氰基、羟基或C1‑
C4烷氧基、环丙基或环丁基；R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1‑
C3烷基，或R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1‑
C3烷氧基、任选被取代的C1‑
C3烷基、任选被取代的C2‑
C6烯基、任选被取代的C2‑
C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’
R8’
；C＝N(OH)；C＝N(O
‑
C1‑
C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；R7’
是氢、卤素或任选被取代的C1‑
C3烷基；R8’
是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1‑
C3烷氧基、任选被取代的C1‑
C3烷基、任选被取代的C2‑
C6烯基、任选被取代的C2‑
C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或R7’
和R8’
与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；R9是任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C1‑
C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；R
10
是氢、羟基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C3烷基；并且R
11
是氢或C1‑
C3烷基。3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Id的结构：其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；A是
‑
N(H或CH3)C(O)
‑
(CH2)
‑
，其中氨基氮结合至
‑
CH(R
10
)
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的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5
至6元亚杂芳基；B是
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CH(R9)
‑
，其中碳结合至
‑
NHC(O)
‑
的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；L不存在或为连接体；W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1‑
C4烷氧基、任选被取代的C1‑
C4羟基烷基、任选被取代的C1‑
C4氨基烷基、任选被取代的C1‑
C4卤代烷基、任选被取代的C1‑
C4烷基、任选被取代的C1‑
C4胍基烷基、任选被C0‑
C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；n是0、1或2；R是氢、氰基、任选被取代的C1‑
C4烷基、任选被取代的C2‑
C4烯基、任选被取代的C2‑
C4炔基、C(O)R
’
、C(O)OR
’
、C(O)N(R
’
)2、S(O)R
’
、S(O)2R
’
或S(O)2N(R
’
)2；各R
’
独立地是H或任选被取代的C1‑
C4烷基；Y1是C、CH或N；Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；Y5和Y6独立地是CH或N；R1是氰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C1‑
C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；R2是氢、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C2‑
C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；R5是氢、任选被卤素取代的C1‑
C4烷基、氰基、羟基或C1‑
C4烷氧基、环丙基或环丁基；R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1‑
C3烷基，或R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1‑
C3烷氧基、任选被取代的C1‑
C3烷基、任选被取代的C2‑
C6烯基、任选被取代的C2‑
C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’
R8’
；C＝N(OH)；C＝N(O
‑
C1‑
C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；R7’
是氢、卤素或任选被取代的C1‑
C3烷基；R8’
是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1‑
C3烷氧基、任选被取代的C1‑
C3烷基、任选被取代的C2‑
C6烯基、任选被取代的C2‑
C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或R7’
和R8’
与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；R9是任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C1‑
C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基
或任选被取代的3至7元杂环烷基；并且R
10
是氢、羟基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C3烷基。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ie的结构：有式Ie的结构：其中A是
‑
N(H或CH3)C(O)<...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：锐新医药公司，
类型：发明
国别省市：