作为变构SHP2抑制剂的2,5-双取代型及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪制造技术

本申请涉及SHP2抑制剂及其用于治疗疾病的用途。还公开的是包含其的药物组合物。的用途。还公开的是包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
作为变构SHP2抑制剂的2,5
‑
双取代型及2,5,6
‑
三取代型3
‑
甲基吡嗪
[0001]本申请是申请日为2017年7月11日、申请号为201780050842.X(国际申请号为PCT/US2017/041577)、名称为“作为变构SHP2抑制剂的2,5
‑
双取代型3
‑
甲基吡嗪及2,5,6
‑
三取代型3
‑
甲基吡嗪”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]对相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2016年7月12日提交的美国临时申请号62/361,249和于2017年1月23日提交的美国临时申请号62/449,523的权益，其公开内容通过提述以其整体并入本文。
[0004]公开的领域
[0005]本公开涉及适用于治疗疾病或病症的蛋白质酪胺酸磷酸酶SHP2抑制剂。具体地，本公开涉及抑制SHP2的化合物及组合物、治疗与SHP2相关的疾病的方法及合成这些化合物的方法。
[0006]公开的背景
[0007]含SH2结构域的蛋白质酪胺酸磷酸酶2(SHP2)为由PTPNl 1基因编码的非受体蛋白质酪胺酸磷酸酶，其有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持及迁移。SHP2参与经由Ras
‑
丝裂原活化蛋白激酶、JAK
‑
STAT或磷酸肌醇3激酶
‑
AKT途径的信号传导。
[0008]SHP2具有两个N末端Src同源性2结构域(N
‑
SH2及C
‑
SH2)、催化结构域(PTP)及C末端尾部。该两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位及功能调控。该分子以由包括来自N
‑
SH2及PTP结构域的残基的结合网状结构加以稳定的无活性自我抑制构形存在。举例而言，受到细胞因子或生长因子刺激导致催化位点暴露，从而引起SHP2的酶促活化。
[0009]已确认在若干种人类疾病中存在PTPNl 1基因突变及后续SHP2突变，该疾病为诸如努南综合征(Noonan Syndrome)、豹皮综合征(Leopard Syndrome)、青少年骨髓单核细胞性白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓样白血病以及乳癌、肺癌及结肠癌。因此，SHP2代表对于开发用于治疗多种疾病的新颖疗法而言非常有吸引力的标靶。本公开的化合物满足对抑制SHP2活性的小分子的需要。
[0010]公开的概述
[0011]本公开涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本公开进一步提供制备本文中所公开的化合物的方法、包含这样的化合物的药物制剂及使用这样的化合物及组合物管理与异常SHP2活性相关的疾病或病症的方法。
[0012]本公开的一方面涉及式I化合物：
[0013][0014]及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
[0015]A为5元至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0016]Y1为
‑
S
‑
或直接键；
[0017]Y2为
‑
NR
a
‑
、
‑
(CR
a2
)
m
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(R
a
)2NH
‑
、
‑
(CR
a2
)
m
O
‑
、
‑
C(O)N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)C(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)S(O)2‑
、
‑
N(R
a
)C(O)N(R
a
)
‑
,
‑
N(R
a
)C(S)N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(O)N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)C(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R
a
)O
‑
,
‑
N(R
a
)C(S)
‑
、
‑
C(S)N(R
a
)
‑
或
‑
OC(O)O
‑
；其中Y2左侧的键如图所示与吡嗪环结合且该Y2部分右侧的键与R3结合；
[0018]R1在每一次出现时独立地为
‑
H、
‑
D、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C2‑
C6烯基、
‑
C4‑
C8环烯基、
‑
C2‑
C6炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、
‑
OH、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NR5R6、
‑
SR5、
‑
S(O)2NR5R6、
‑
S(O)2R5、
‑
NR5S(O)2NR5R6、
‑
NR5S(O)2R6、
‑
S(O)NR5R6、
‑
S(O)R5、
‑
NR5S(O)NR5R6、
‑
NR5S(O)R6、
‑
C(O)R5或
‑
CO2R5，其中各烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地经一或多个以下基团取代：
‑
OH、卤素、
‑
NO2、桥氧基、
‑
CN、
‑
R5、
‑
OR5、
‑
NR5R6、
‑
SR5、
‑
S(O)2NR5R6、
‑
S(O)2R5、
‑
NR5S(O)2NR5R6、
‑
NR5S(O)2R6、
‑
S(O)NR5R6、
‑
S(O)R5、
‑
NR5S(O)NR5R6、
‑
NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
[0019]R2独立地为
‑
OR
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I
‑
W的化合物：或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、互变异构体及异构体，其中：A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基为5元至12元单环或5元至12元多环；Y1为
‑
S
‑
、直接键、
‑
NH
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2‑
NH
‑
、
‑
C(＝CH2)
‑
、
‑
CH
‑
或
‑
S(O)
‑
；Y2为
‑
NR
a
‑
、
‑
(CR
a2
)
m
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(R
a
)2NH
‑
、
‑
(CR
a2
)
m
O
‑
、
‑
C(O)N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)C(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)S(O)2‑
、
‑
N(R
a
)C(O)N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)C(S)N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(O)N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)C(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R
a
)O
‑
、
‑
N(R
a
)C(S)
‑
、
‑
C(S)N(R
a
)
‑
或
‑
OC(O)O
‑
；其中Y2左侧的键如图所示与吡嗪环结合且该Y2部分右侧的键如图所示与R3结合；R1在每一次出现时独立地为
‑
H、
‑
D、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C2‑
C6烯基、
‑
C4‑
C8环烯基、
‑
C2‑
C6炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、
‑
OH、
‑
OR6、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NR5R6、
‑
SR5、
‑
S(O)2NR5R6、
‑
S(O)2R5、
‑
NR5S(O)2NR5R6、
‑
NR5S(O)2R6、
‑
S(O)NR5R6、
‑
S(O)R5、
‑
NR5S(O)NR5R6、
‑
NR5S(O)R6、
‑
C(O)R5、
‑
CO2R5、
‑
C(O)NR5R6、
‑
NR5C(O)R6、单环或多环杂环基、螺杂环基、杂芳基或桥氧基，其中各烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺杂环基或杂芳基任选地经一或多个以下基团取代：
‑
OH、卤素、
‑
NO2、桥氧基、＝O、
‑
CN、
‑
R5、
‑
OR5、
‑
NR5R6、
‑
SR5、
‑
S(O)2NR5R6、
‑
S(O)2R5、
‑
NR5S(O)2NR5R6、
‑
NR5S(O)2R6、
‑
S(O)NR5R6、
‑
S(O)R5、
‑
NR5S(O)NR5R6、
‑
NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；R2独立地为
‑
OH、
‑
CN、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C2‑
C6烯基、
‑
C4‑
C8环烯基、
‑
C2‑
C6炔基、F、Br、I、
‑
C(O)OR
b
、
‑
C3‑
C8环烷基、芳基、含有1至5个选自由N、S、P及O组成的组的杂原子的杂环基或含有1至5个选自由N、S、P及O组成的组的杂原子的杂芳基；其中各烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地经一或多个以下基团取代：
‑
OH、卤素、
‑
NO2、桥氧基、
‑
CN、
‑
R5、
‑
OR5、
‑
NR5R6、
‑
SR5、
‑
S(O)2NR5R6、
‑
S(O)2R5、
‑
NR5S(O)2NR5R6、
‑
NR5S(O)2R6、
‑
S(O)NR5R6、
‑
S(O)R5、
‑
NR5S(O)NR5R6、
‑
NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；且其中该杂环基或杂芳基并非经由氮原子连接；R
a
在每一次出现时独立地为
‑
H、
‑
D、
‑
OH、
‑
C3‑
C8环烷基、
‑
C1‑
C6烷基、3元至12元杂环基或
‑
(CH2)
n
‑
芳基，其中各烷基或环烷基任选地经一或多个
‑
NH2取代，或其中2个R
a
与其两者皆连接的碳原子一起可组合以形成3元至8元环烷基；R
b
在每一次出现时独立地为
‑
H、
‑
D、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C3‑
C8环烷基、
‑
C2‑
C6烯基、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、含有1至5...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：锐新医药公司，
类型：发明
国别省市：