动态单糖控制方法技术

本发明专利技术提供了在细胞培养过程中控制营养物进料的材料和方法。从包含细胞培养物的生物反应器接收样品。从所接收的样品确定活细胞密度和残余营养物测量值。基于该活细胞密度和该残余营养物测量值计算每日营养物进料目标。根据所计算的每日营养物进料目标将该营养物进料到该生物反应器。料到该生物反应器。料到该生物反应器。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】动态单糖控制方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月18日提交的美国临时专利申请号62/923,185、2019年10月18日提交的美国临时专利申请号62/923,204、2019年10月18日提交的美国临时专利申请号62/923,217、2020年3月26日提交的美国临时专利申请号63/000,361、2020年3月26日提交的美国临时专利申请号63/000,366和2020年3月26日提交的美国临时专利申请号63/000,371的权益。这些专利申请的整个内容以引用方式并入本文。

技术介绍

[0003]细胞培养生产能力依赖于培养基管理的优化，从而能够实现高细胞密度。营养物进料是工艺优化的重要参数。高细胞密度过程可能需要大量的营养物，并且每日需要量随细胞类型或密度而变化。

技术实现思路

[0004]需要用于预测给定细胞系的每日营养目标需求的改进的材料和方法，并通过本专利技术解决。所公开技术的一个方面涉及一种在细胞培养过程中控制营养物进料的方法。可以从包含细胞培养物的生物反应器接收样品。可以从所接收的样品确定活细胞密度和残余营养物测量值。可以基于活细胞密度和残余营养物测量值来计算每日营养物进料目标。可以根据所计算的每日营养物进料目标将营养物进料到生物反应器。
[0005]在一个实施方案中，可以将生物反应器中的每日残余营养物浓度维持在预定范围内。
[0006]在一个实施方案中，可以基于每天的活细胞密度和残余营养物测量值重新计算每日营养物进料目标。
[0007]在一个实施方案中，营养物可以选自葡萄糖、谷氨酸、半乳糖、乳酸和谷氨酰胺。
[0008]在一个实施方案中，营养物可以包括一种或多种单糖。
[0009]在一个实施方案中，残余营养物测量可以包括测定生物反应器中的营养物浓度。
[0010]在一个实施方案中，残余营养物测量可以包括执行离线营养物测量和在线营养物测量中的一种或多种。
[0011]在一个实施方案中，生物反应器可以是本领域已知的任何生物反应器。在一些实施方案中，生物反应器的容量范围为约15ml至约15,000L。在一个实施方案中，生物反应器可以是以下中的一种或多种：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞生物反应器和5L生物反应器。除CHO外，可用于生产生物制剂的其他哺乳动物细胞类型。这种哺乳动物细胞类型的非限制性实例包括HEK、293和PerC6。该过程也可用于其他非哺乳动物细胞类型，例如酵母和细菌。
[0012]在一些实施方案中，生物反应器中的细胞是本领域已知的任何类型的细胞。在一个实施方案中，生物反应器中的细胞可以是哺乳动物细胞。在一个实施方案中，生物反应器中的细胞可以是细菌、酵母或昆虫细胞。
[0013]在一个实施方案中，细胞可以是CHO细胞、重组CHO细胞或它们的混合物。
[0014]在一个实施方案中，可以至少部分地基于至少6种细胞系的全局平均消耗值和预先从生物反应器的多次运行中预先确定的生长曲线来计算每日营养物进料目标。
[0015]所公开技术的另一方面涉及一种在细胞培养过程中控制营养物进料的方法。可以从包含细胞培养物的容器接收样品。可以从所接收的样品确定活细胞密度和残余营养物测量值。可以基于活细胞密度和残余营养物测量值来计算每日营养物进料目标。可以根据所计算的每日营养物进料目标将营养物进料到容器。
[0016]在一个实施方案中，容器可以是培养瓶。
[0017]在一个实施方案中，营养物可以选自葡萄糖、谷氨酸、半乳糖、乳酸和谷氨酰胺。在一个实施方案中，营养物可以选自氨基酸或维生素。
[0018]所公开技术的另一方面涉及一种在细胞生长过程中平衡葡萄糖进料的方法。可以在细胞生长过程期间定期确定活细胞密度。可以在细胞生长过程期间定期测量葡萄糖浓度。可以基于活细胞密度和葡萄糖浓度定期调整营养物的葡萄糖进料目标。可以根据葡萄糖进料目标将葡萄糖定期进料到细胞生长过程。
[0019]所公开技术的一个方面涉及一种在细胞培养过程中控制营养物进料的系统。处理器可以与生物反应器和营养物进料系统通信。细胞培养过程可以在生物反应器内进行。营养物进料系统可以将营养物进料到生物反应器。处理器可以从取自生物反应器的样品确定活细胞密度和残余营养物测量值。可以基于活细胞密度和残余营养物测量值来计算每日营养物进料目标。处理器可以根据所计算的每日营养物进料目标指导营养物进料系统将营养物进料到生物反应器。
[0020]在一个实施方案中，营养物进料系统可以在细胞培养过程期间提供营养物的连续或不连续进料。
[0021]在一个实施方案中，营养物可以选自葡萄糖、谷氨酸、半乳糖、乳酸和谷氨酰胺。
[0022]在一个实施方案中，营养物可以包括一种或多种单糖。
[0023]所公开技术的另一方面涉及一种在细胞生长过程中平衡葡萄糖进料的系统。处理器可以与在细胞生长过程期间进料葡萄糖的葡萄糖进料系统通信。处理器可以定期确定在细胞生长过程期间测量的活细胞密度和葡萄糖浓度。处理器可以基于活细胞密度和葡萄糖浓度定期调整葡萄糖进料目标。处理器可以根据葡萄糖进料目标定期指导葡萄糖进料系统以将葡萄糖进料到细胞生长过程。
[0024]所公开技术的另一方面涉及一种在细胞培养过程中防止糖化的系统。处理器可以与生物反应器和营养物进料系统通信。细胞培养过程可以在生物反应器内进行。营养物进料系统可以将营养物进料到生物反应器。处理器可以确定取自生物反应器的样品内营养物的残余量。处理器可以基于营养物的残余量确定自上一次进料以来营养物的消耗量。处理器可以确定样品内的活细胞密度。处理器可以基于营养物的消耗量和活细胞密度来计算在下一次进料之前要消耗的营养物的预测消耗量。处理器可以基于在下一次进料之前的营养物的预测消耗量和预定残余营养物目标来计算本次进料的营养物的目标量。处理器可以根据所计算的营养物的目标量指导营养物进料系统以将营养物进料到生物反应器。
[0025]所公开技术的一个方面涉及一种在细胞培养过程中调节试剂的糖化量的方法。细胞培养过程可以在生物反应器内进行。可以接收来自生物反应器的样品。可以从所接收的样品测量营养物的残余量。可以基于营养物的残余量来确定自上一次进料以来营养物的消
耗量。可以从所接收的样品确定活细胞密度。可以基于营养物的消耗量和活细胞密度来计算在下一次进料之前要消耗的营养物的预测消耗量。可以基于在下一次进料之前的营养物的预测消耗量和预定残余营养物目标来计算本次喂食进料的营养物的目标量。可以根据所计算的营养物的目标量将营养物进料到生物反应器。
[0026]在一个实施方案中，可以至少部分地基于所确定的活细胞密度来确定本次进料与下一次进料之间的预测活细胞密度。可以至少部分地基于营养物的消耗量来确定营养物消耗速率。可以基于预测活细胞密度和营养物消耗速率来计算预测消耗速率；
[0027]在一个实施方案中，进料可以每天进行。
[0028]所公开技术的另一方面涉及一种在细胞培养过程中控制葡萄糖进料的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在细胞培养过程中控制营养物进料的方法，包括：从包含细胞培养物的生物反应器接收样品；从所接收的样品确定活细胞密度和残余营养物测量值；基于所述活细胞密度和所述残余营养物测量值计算每日营养物进料目标；以及根据所计算的每日营养物进料目标将所述营养物进料到所述生物反应器。2.根据权利要求1所述的方法，还包括将所述生物反应器中的每日残余营养物浓度维持在预定范围内。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，还包括基于每天的所述活细胞密度和所述残余营养物测量值重新计算所述每日营养物进料目标。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述营养物选自葡萄糖、谷氨酸、半乳糖、乳酸和谷氨酰胺。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述营养物包括一种或多种单糖。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述残余营养物测量包括测定所述生物反应器中的营养物浓度。7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述残余营养物测量包括执行离线营养物测量和在线营养物测量中的一种或多种。8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述残余营养物测量通过以下中的一者或多者执行：NovaFlex装置和拉曼探针。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述生物反应器是以下中的一种或多种：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞生物反应器和5L生物反应器。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述生物反应器中的细胞是哺乳动物细胞。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述细胞是CHO细胞。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中至少部分地基于至少6种细胞系的全局平均消耗值和预先从所述生物反应器的多次运行中预先确定的生长曲线来计算所述每日营养物进料目标。13.一种在细胞培养过程中控制营养物进料的方法，包括：从包含细胞培养物的容器接收样品；从所接收的样品确定活细胞密度和残余营养物测量值；基于所述活细胞密度和所述残余营养物测量值计算每日营养物进料目标；以及根据所计算的每日营养物进料目标将所述营养物进料到所述容器。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述容器是培养瓶。15.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述营养物选自葡萄糖、谷氨酸、半乳糖、乳酸和谷氨酰胺。16.一种在细胞生长过程中平衡葡萄糖进料的方法，包括：定期确定在所述细胞生长过程期间测量的活细胞密度和葡萄糖浓度；基于所述活细胞密度和所述葡萄糖浓度定期调整营养物的葡萄糖进料目标；以及根据所述葡萄糖进料目标将葡萄糖定期进料到所述细胞生长过程。17.一种在细胞培养过程中控制葡萄糖进料的方法，包括：
从包含细胞培养物的生物反应器接收样品；从所接收的样品测量葡萄糖的残余量；确定从所述生物反应器接收所述样品时的取样时间；将所述葡萄糖的残余量与预定葡萄糖目标进行比较；通过以下步骤计算葡萄糖的消耗量：当所述葡萄糖的残余量大于所述预定葡萄糖目标时，通过确定在所述细胞培养过程期间在前一天与当天之间消耗的葡萄糖的量来确定所述葡萄糖的消耗量；当所述葡萄糖的残余量不大于所述预定葡萄糖目标时，基于所述预定葡萄糖目标与所述葡萄糖的残余量之间的差值来确定所述葡萄糖的消耗量；计算积分活细胞密度；基于所述积分活细胞密度来计算第二天的预定活细胞密度；基于所述葡萄糖的消耗量和所述积分活细胞密度来计算比葡萄糖消耗速率；通过将所述比葡萄糖消耗速率乘以所述第二天的预定活细胞密度来计算预测葡萄糖消耗量；通过将预定葡萄糖消耗量和预定葡萄糖最小量相加来计算葡萄糖目标；以及根据所述葡萄糖目标将葡萄糖进料到所述生物反应器。18.根据权利要求18所述的方法，其中所述进料每天进行。19.一种在细胞培养过程中控制营养物进料的系统，包括：与包含细胞培养物的生物反应器和将营养物进料到所述生物反应器的营养物进料系统通信的处理器，所述处理器被配置成：从取自所述生物反应器的样品确定活细胞密度和残余营养物测量值；基于所述活细胞密度和所述残余营养物测量值计算每日营养物进料目标；以及根据所计算的每日营养物进料目标指导所述营养物进料系统以将所述营养物进料到所述生物反应器。20.根据权利要求19所述的系统，其中所述营养物进料系统在所述细胞培养过程期间提供所述营养物的连续或不连续进料。21.根据权利要求19或权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：