血竭中新型黄烷衍生物、及其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术公开两种从血竭中提取分离的新型黄烷衍生物，这两种化合物的制备方法，含有这两种化合物的药物组合物，这两种化合物及其药物组合物在制备预防或治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用，特别是制备预防或治疗缺血性脑卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、外周动脉血栓、血管成形术或动脉内膜切除术后的再狭窄、深静脉血栓、肺血栓的药物。肺血栓的药物。

【技术实现步骤摘要】
血竭中新型黄烷衍生物、及其制法和药物组合物与用途


[0001]本专利技术涉及血竭中两个新型黄烷衍生物，这两个化合物的制备方法，含有这两个化合物的药物组合物，这两个化合物及其药物组合物在制备预防或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的应用，属于医药


技术介绍

[0002]随着人口的老龄化、人们生活方式及饮食习惯的改变，血栓栓塞性疾病越来越成为全球性的重大健康问题，成为导致全球人口死亡的第一位原因。其涉及的范围主要包括动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病。动脉血栓栓塞性疾病主要包括缺血性脑卒中、心肌梗死、不稳定型心绞痛、外周动脉血栓、血管成形术或动脉内膜切除术后的再狭窄。静脉血栓栓塞性疾病主要包括深静脉血栓和肺血栓栓塞。
[0003]目前预防或治疗血栓栓塞性疾病的方法除了控制原发病，主要是利用抗血栓药物进行预防或治疗。抗血栓药物主要包括抗血小板药物、抗凝药物和促纤溶药物。抗血小板药物主要包括血栓烷A2(TxA2)合成抑制剂、二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂、血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa抑制剂；抗凝药物主要包括香豆素类凝血因子合成抑制剂、肝素类抗凝药、新型口服凝血酶或凝血因子Xa抑制剂；促纤溶药物主要包括重组链激酶、尿激酶、和组织纤溶酶原激活物。预防或治疗动脉血栓栓塞性疾病主要使用抗血小板药物和部分抗凝药物；预防或治疗静脉血栓栓塞性疾病主要使用抗凝药物和部分抗血小板药物；促纤溶药物主要用于血栓形成后的治疗。
[0004]虽然已有的抗血栓药物在预防或治疗血栓栓塞性疾病方面已经取得了一定的效果，它们仍然存在疗效不理想、出血风险大、需要进行凝血功能监测、容易诱发抗药物抗体产生或注射给药顺应性差等不足。特别是抗血小板药物，血栓烷合成抑制剂疗效较差，ADP受体抑制剂出血风险大，血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa抑制剂需要注射给药。因此，开发新的结构和作用机制并且可以口服的血小板抑制剂对于预防或治疗血栓栓塞性疾病具有重要意义。
[0005]血竭是棕榈科植物麒麟竭果实渗出的树脂。中国药典记载血竭具有活血定痛、化瘀止血、生肌敛疮的功效，用于治疗跌打损伤、心腹淤痛、外伤出血、疮疡不敛。这些功效和治疗作用与现代医学中凝血功能调节有关。本专利技术人对广泛存在于血竭中的黄烷衍生物进行了提取分离和结构鉴定，并对它们的血小板和凝血因子功能调节作用进行了筛选，以发现安全高效、具有新的作用机制并且可以口服的血小板抑制剂用于预防或治疗血栓栓塞性疾病。本专利技术前期研究发现两个已知黄烷衍生物具有良好的体外抗血小板活化和体内预防或治疗血栓栓塞性疾病的作用(专利申请号：202010126350.8)。在此基础上，本专利技术人通过进一步提取分离和结构鉴定，发现多种新型黄烷衍生物。通过对这类化合物的抗血小板活性筛选，发现两种新型黄烷衍生物具有比已发现黄烷衍生物更强的抗血小板作用和抗血栓作用，具有用于制备预防或治疗血栓栓塞性疾病药物的重大潜力。

技术实现思路

[0006]本专利技术解决的技术问题在于提供两种新型黄烷衍生物XJ
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23和XJ
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34。
[0007]本专利技术解决的另一技术问题在于提供了两种新型黄烷衍生物XJ
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23和XJ
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34的制备方法。
[0008]本专利技术解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其含有两种新型黄烷衍生物XJ
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23和XJ
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34中的至少一种。
[0009]本专利技术解决的再一技术问题在于提供两种新型黄烷衍生物XJ
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23和XJ
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34及含有至少一种新型黄烷衍生物的药物组合物用于制备预防或治疗血栓栓塞性疾病的药物。
[0010]具体讲，本专利技术涉及的化合物XJ
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23和XJ
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34的结构式如下所示：
[0011][0012]本专利技术提供的两种新型黄烷衍生物制备方法如下：
[0013]血竭药材4.1kg，粉碎后依次用95％乙醇、70％乙醇、50％乙醇加热回流提取2次，每次2小时，合并醇提液，减压浓缩至浸膏状(1.19kg)，加水混悬，分别用石油醚、乙酸乙酯萃取。得石油醚部位25g，乙酸乙酯部位683g。取乙酸乙酯部位浸膏(500g)，经多次柱色谱、常规高效液相色谱、手性色谱分离和纯化，得到两种新型黄烷衍生物XJ
‑
23和XJ
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34。
[0014]本专利技术涉及的一种含有有效剂量上述表格中化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或微粒给药系统。
[0015]本专利技术涉及化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。
[0016]本专利技术通过血小板释放ATP的生物发光分析筛选，证明化合物XJ
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23或XJ
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34具有抑制凝血酶、胶原、ADP或U46619诱导的血小板致密颗粒释放的作用。
[0017]本专利技术通过血栓烷B2(TxB2)的酶联免疫吸附测定(ELISA)，证明化合物XJ
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23或XJ
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34具有抑制凝血酶、胶原或ADP诱导血小板合成TxA2的作用。
[0018]本专利技术通过血小板聚集测定，证明化合物XJ
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23或XJ
‑
34具有抑制凝血酶、胶原或U46619诱导的血小板聚集的作用。
[0019]本专利技术通过小鼠出血时间测定，证明通过灌胃给予化合物XJ
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23或XJ
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34能够显著延长小鼠出血时间。
[0020]本专利技术通过三氯化铁诱导的大鼠颈总动脉血栓模型，证明灌胃给予化合物XJ
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23
或XJ
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34能够预防或治疗血栓栓塞性疾病。
[0021]本专利技术通过以上药理学实验证明了化合物XJ
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23或XJ
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34及其药物组合物可以通过抑制血小板释放致密颗粒、合成TxA2和血小板聚集，应用于制备预防或治疗血栓栓塞性疾病的药物。
[0022]本专利技术的化合物或含有它们的药物组合物制备的药物可以单位剂量形式给药，给药途径可为口服、静脉注射、肌肉注射、鼻腔、口腔粘膜、皮肤或直肠等。
[0023]本专利技术的化合物或含有它们的药物组合物制备的药物的给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
[0024]本专利技术的化合物或含有它们药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本专利技术的治疗剂量可以有较大范围的变化。一般来讲，本专利技术化合物的每天的合适剂量范围：本专利技术涉及的化合物的用量为0.1～20mg/K本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.选自如下表格的化合物2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，利用乙醇或乙酸乙酯从血竭中提取，利用手性色谱柱分离。3.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述任一化合物。4.权利要求1所述任一化合物或权力要求3所述药物组合物在制备预防或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的应用。5.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述的化合物可以以游离状态...

【专利技术属性】
技术研发人员：李军，朱枝祥，屠鹏飞，庞道然，郭冉，罗扬淦，孙建宁，王丽丽，王文萱，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：