一类咔唑喹啉杂合物、制备方法与应用技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一类咔唑喹啉杂合物荧光探针、制备方法与应用，具有通式Ⅰ所示结构：该咔唑喹啉杂合物可在酸性pH下激活，利用ICT原理产生近红外荧光，可应用在肿瘤组织酸性微环境，选择性地在肿瘤部位快速产生pH敏感的近红外荧光，将本发明专利技术咔唑喹啉杂合物的溶液喷洒或局部注射于肿瘤病灶部位及周围的组织上，利用荧光腔镜或活体成像仪对肿瘤病灶组织进行快速、选择性荧光成像和示踪，具有较高的肿瘤组织荧光成像选择性和较低的背景荧光干扰。组织荧光成像选择性和较低的背景荧光干扰。组织荧光成像选择性和较低的背景荧光干扰。

【技术实现步骤摘要】
一类咔唑喹啉杂合物、制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，涉及一类咔唑喹啉杂合物、制备方法与应用，具体涉及一类pH敏感、近红外成像的咔唑喹啉杂合物荧光探针及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]2021年，癌症统计数据显示，癌症仍是世界范围内的重大公共卫生问题，给家庭和社会带来巨大痛苦和负担。如果可以及时检测到癌症的早期发作，绝大多数患者可以在没有复发的风险的情况下治愈。因此，肿瘤的早期诊断近年来备受关注。
[0003]肿瘤的早期发病由于其在微观分子尺度上的变化而难以被发现。由于没有外在表现，患者也忽略了肿瘤的存在。在临床前试验和临床实践中，监测组织、体液和排泄物中的肿瘤生物标志物，如活性氧(ROS)、酶和抗原有助于早期肿瘤的检测和肿瘤的预后评估。荧光成像技术凭借其固有的优势，如高时空分辨率、良好的灵敏度和生物相容性，被广泛应用于生物医学领域，在分子和细胞水平上监测生理和病理过程。特别是近红外(NIR)发射(650
–
900nm)荧光探针，它们能够避免自发荧光、减少光子散射和改善深层组织穿透。荧光探针具有选择性的能力使人们满意地可视化肿瘤部位和转移灶，这引起了成像引导手术(IGS)的广泛关注。目前，生物成像中使用两种有机荧光探针：“始终开启”和“可激活/响应”探针。前者的荧光信号始终存在，这导致感兴趣目标的可视化与信噪比低，不适合体内准确检测。相比之下，响应探针在被特定生物目标打开之前不会产生荧光信号，从而产生高对比度荧光成像。此外，目前大多数小分子荧光探针仅具有单光子激发特性，与这些荧光探针相比，具有双光子激发特性的荧光探针不仅能够对组织产生更深的穿透能力，而且扩大激发和发射波长差值，可有效避免组织自身荧光和光源背景的干扰。
[0004]因此为了实现能够对肿瘤进行实时、精确、快速地成像诊断，本专利技术研究开发的咔唑喹啉杂合物小分子荧光探针，希望结合单光子和/或双光子激发、酸性pH刺激响应的优势特点，发挥肿瘤组织体内外近红外荧光成像，将在医药用途方向发挥重要的作用。

技术实现思路

[0005]针对以上问题，本专利技术提供了一类咔唑喹啉杂合物、制备方法与应用，该咔唑喹啉杂合物为pH敏感的近红外成像的咔唑喹啉杂合物荧光探针，通过单光子和/或双光子激发、酸性pH刺激响应，可应用于进行体内外肿瘤选择性荧光成像试剂制备的医药用途，以引导手术切除和/或药物治疗，进而对于癌症的快速诊断和治疗具有重要应用意义。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]一类咔唑喹啉杂合物，具有通式Ⅰ所示结构：
[0008][0009]其中，咔唑喹啉杂合物为pH敏感、近红外成像的咔唑喹啉杂合物荧光探针，R选自H或NH2。
[0010]R＝H时，化合物I1为(E)
‑9‑
乙基
‑3‑
(2
‑
(喹啉
‑4‑
基)乙烯基)
‑
9H
‑
咔唑；
[0011]R＝NH2时，化合物I2为(E)
‑9‑
乙基
‑6‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(喹啉
‑4‑
基)乙烯基)
‑
9H
‑
咔唑。
[0012]本专利技术的另一目的在于提供本专利技术通式Ⅰ所述化合物的制备方法：
[0013]化合物I1的制备方法具体为：
[0014]将9
‑
乙基
‑
9H
‑
咔唑
‑3‑
甲醛(1)与4
‑
甲基喹啉(2)在催化量哌啶条件下，加热回流，发生Knoevenagel缩合反应获得化合物I1；
[0015]合成路线如下所示：
[0016][0017]化合物I2的制备方法具体为：
[0018]S1.将9
‑
乙基
‑6‑
硝基
‑
9H
‑
咔唑
‑3‑
甲醛(3)与4
‑
甲基喹啉(2)在催化量哌啶条件下，加热回流，发生Knoevenagel缩合反应获得化合物4；
[0019]S2.化合物4在铁粉和氯化铵催化下，加热回流，还原获得化合物I2：
[0020]所述制备方法的合成路线如下所示：
[0021][0022]本专利技术还提供了上述咔唑喹啉杂合物在制备通过单光子和/或双光子激发的荧光成像试剂中的应用。
[0023]进一步的，所述荧光成像试剂为用于体内外肿瘤组织或肿瘤细胞的选择性荧光成像试剂；优选的，该荧光成像试剂为荧光显影剂。
[0024]进一步的，所述荧光成像试剂为通过喷洒或局部注射的方式实现肿瘤的快速、实时检测和成像的试剂。
[0025]进一步的，荧光成像试剂由咔唑喹啉杂合物溶于助溶剂/表面活性剂/溶剂体系得到；所述助溶剂/表面活性剂/溶剂体系中，助溶剂为1,2丙二醇、DMSO和乙醇中的一种或几种；溶剂为水；表面活性剂为吐温20、吐温40和吐温80中的一种或几种。
[0026]进一步的，所述助溶剂/表面活性剂/溶剂体系中，按体积百分比计，所述助溶剂的含量为1～30％，所述表面活性剂的含量为1～30％。
[0027]进一步的，所述肿瘤为肝癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌和宫颈癌肿瘤中的一种。
[0028]与现有技术相比，本专利技术具有的应用效果：本专利技术公开了一类非季铵盐形式的咔唑喹啉杂合物，不同于以往的季铵盐型喹啉鎓盐类化合物(在激发光下一直亮着，无酸性pH响应的“开
‑
关”效应荧光、无肿瘤选择性荧光成像)，本专利技术化合物在肿瘤组织酸性微环境下激活，利用ICT原理，通过单光子和/或双光子激发，选择性地在肿瘤部位快速产生pH敏感的荧光。具体实施方法是将喷洒或局部注射本专利技术化合物溶液于术前或术中肿瘤病灶部位及周围的组织上，利用荧光腔镜或活体成像仪对肿瘤病灶组织进行快速、选择性荧光成像和示踪，具有较高的肿瘤组织荧光成像选择性和较低的背景荧光干扰，能够对肿瘤进行精确诊断，以指导手术和/或药物治疗。
附图说明
[0029]图1是本专利技术部分化合物不同pH的紫外吸收光谱图，横坐标为波长，纵坐标为吸光度值；
[0030]图2是本专利技术部分化合物不同pH的荧光发射光谱图，横坐标为波长，纵坐标为荧光强度；
[0031]图3是本专利技术部分化合物的双光子吸收截面图；
[0032]图4是本专利技术部分化合物实现体内外肿瘤细胞的选择性荧光成像的应用示意图；
[0033]图5是本专利技术部分化合物对离体肿瘤组织选择性荧光成像试验示意图。
具体实施方式
[0034]下面结合附图将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本专利技术的优点和特征，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚的界定。本专利技术所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类咔唑喹啉杂合物，其特征在于，所述咔唑喹啉杂合物具有如下通式所示结构：所述咔唑喹啉杂合物为pH敏感、近红外成像的咔唑喹啉杂合物荧光探针；其中，R选自H或NH2；R＝H时，化合物I1为(E)
‑9‑
乙基
‑3‑
(2
‑
(喹啉
‑4‑
基)乙烯基)
‑
9H
‑
咔唑；R＝NH2时，化合物I2为(E)
‑9‑
乙基
‑6‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(喹啉
‑4‑
基)乙烯基)
‑
9H
‑
咔唑。2.一种咔唑喹啉杂合物的制备方法，其特征在于，所述咔唑喹啉杂合物为(E)
‑9‑
乙基
‑3‑
(2
‑
(喹啉
‑4‑
基)乙烯基)
‑
9H
‑
咔唑，所述制备方法为：将9
‑
乙基
‑
9H
‑
咔唑
‑3‑
甲醛(1)与4
‑
甲基喹啉(2)在催化量哌啶条件下，加热回流，发生Knoevenagel缩合反应获得化合物I1；所述制备方法的合成路线如下所示：3.一种咔唑喹啉杂合物的制备方法，其特征在于，所述咔唑喹啉杂合物为(E)
‑
1,9
‑
二甲基
‑6‑
氨基
‑3‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨璟，凌勇，王怡晨，凌子俊，张罂丹，潘睿，吴红梅，钱建强，郑宏威，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：