一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途制造技术

本发明专利技术公开了一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途；该化合物的结构式为其中，R1选自低级直链烷基、低级支链烷基或卤素元素取代的低级烷基，R2选自低级支链烷基或低级环烷基。本发明专利技术的化合物可用来抑制肿瘤细胞干性。发明专利技术的化合物可用来抑制肿瘤细胞干性。发明专利技术的化合物可用来抑制肿瘤细胞干性。

【技术实现步骤摘要】
一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途。

技术介绍

[0002]前列腺癌是影响男性，尤其是50岁以上男性健康的一个重要因素，是男性中最常被诊断出的癌症。前列腺癌患者发病隐袭，疾病进展中没有明显的临床症状，一旦发现，往往已经发展到进展阶段。常规疗法，如前列腺切除术、放疗和激素治疗，在前列腺癌的起始阶段有效，然而它最终会发展为转移性，药物和去势抵抗性前列腺癌。许多晚期前列腺癌最初对雄激素剥夺治疗有反应，但后来发展为对常规疗法有抵抗的一种侵略性的、不依赖雄激素的表型，并转移至淋巴结和骨骼。骨转移在前列腺癌中很常见，这些患者因为病理骨折，压缩脊髓，高钙血症和骨骼的极度疼痛等症状，生活质量及预后都很差。
[0003]传统癌症疗法可以消除大部分肿瘤，消灭大量分化的肿瘤细胞，但肿瘤干细胞 (cancer stem cells,CSCs)可以逃避常规化疗生存下来。它们是存在肿瘤内的一类极少数干样细胞亚群，负责不同恶性肿瘤的起始，复发，转移和抵抗，具有无限增殖、免疫逃逸、自我更新、多向分化潜能和高致瘤性的特点。CSCs能够繁殖成新的肿瘤块并且对常规抗癌疗法具有抵抗性，被认为是癌症进展和复发的驱动力。
[0004]随着医疗水平和技术的进步，前列腺癌的发病率和死亡率有所降低，但前列腺癌雄激素抵抗和复发的发生，仍给患者和社会造成了严重的经济和精神负担。多年来，针对前列腺癌的基础研究并没有为治疗和预后带来突破性的进展，需要从新的角度寻找特异性的治疗药物和方法。而如何有效地和特异性地抑制肿瘤细胞干性是当前肿瘤治疗中的一种重要手段，对我们开发靶向治疗抑制剂至关重要。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于针对现有技术不足，提供一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途。本专利技术运用前列腺癌细胞株，添加化合物后，通过成球、实时定量聚合酶链实验以及细胞迁移实验，观察化合物能否抑制肿瘤细胞干性。
[0006]肿瘤转移主要和以下几个因素有关，1.遗传异质性：它是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。2.上皮间充质转化(EMT)，它的发生是一个动态、多步骤的过程，包括细胞间黏附的丧失、肿瘤基底膜和细胞外基质的破坏以及细胞骨架的重构导致细胞运动型增强和迁移的产生。3.失巢凋亡抗性，因细胞与外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形式称为“失巢凋亡”，这一过程体现的是一种胞核机制，避免无赖细胞在正确解剖位置以外的地方建立克隆。因此，转移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性，自身在播散和异位定植的过程中才能得以存活。4.新生血管形成，血管生成能力被认为是肿瘤侵袭性高低的标志。肿瘤细胞及肿瘤基质中的肿瘤相关巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等都能产生血管生长因子，促进肿瘤生长。5.细胞外基质ECM降解，MMP是参与破坏细胞外基质的一类重要的酶，氨肽酶N可降解细胞外基
质，促进血管生成，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。6.细胞黏附分子，细胞黏附包括癌细胞与癌细胞之间的同质性黏附和癌细胞与基质细胞之间的异质性粘附。细胞黏附在恶性肿瘤转移中发挥重要作用，一方面肿瘤细胞间的附着减弱，使肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，另一方面，肿瘤细胞粘附于基质和血管内内皮细胞，并进入血循环造成血行转移。7.免疫逃避，肿瘤细胞免疫逃避的主要机制为呈递抗原机制发生变化，主要是肿瘤细胞膜表面主要组织相容性抗原复合体I类分子表达的下调或不表达，同时肿瘤细胞抑制髓系祖细胞分化成为成熟抗原呈递细胞。
[0007]而癌干细胞是肿瘤发生和恶性肿瘤的罪魁祸首。这些细胞是癌细胞的亚群，癌细胞拥有自我更新能力并可区分为由大肿瘤块组成的各种癌细胞。癌干细胞几乎与所有主要类型的癌症独立开来，对现有癌症疗法具有彻底的抵抗性。通过抑制肿瘤干性信号通路(包括STAT3和β
‑
catenin等)从而靶向抑制CSCs及干性肿瘤细胞，来发挥抗肿瘤作用。成球实验在单个细胞的水平上可以对于细胞的自我更新和多项分化潜能进行较为准确的评估，成球能力是肿瘤干细胞体外鉴定的一个重要方法。其判断的是单个细胞在合适的条件培养基中自我更新的能力,一般用细胞球形成效率表示。本专利技术提供了一类具有结构式的化合物；该化合物可用来抑制肿瘤细胞干性。
[0008]具体而言，本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0009]第一方面，本专利技术涉及一类具有如下结构式的化合物：
[0010]其中，R1选自低级直链烷基、低级支链烷基或卤素元素取代的低级烷基，R2选自低级支链烷基或低级环烷基。
[0011]作为本专利技术的一个实施方案，所述低级支链烷基为C3
‑
8支链烷基，所述低级直链烷基为C1
‑
8直链烷基。所述卤素元素取代的低级烷基为卤素取代的C1
‑
8烷基。所述低级环烷基为C3
‑
8环烷基。
[0012]作为本专利技术的一个实施方案，所述化合物的结构式包括：
[0013][0014]第二方面，本专利技术涉及一类本专利技术的化合物在制备抑制肿瘤细胞干性的药物中的用途。
[0015]作为本专利技术的一个实施方案，所述抑制肿瘤细胞干性的药物中，所述化合物的有
效浓度为0.5μM
‑
5μM。
[0016]第三方面，本专利技术涉及一种抑制肿瘤细胞干性的药物组合物，所述药物组合物以本专利技术的化合物为活性成分。
[0017]作为本专利技术的一个实施方案，所述药物组合物中化合物的总有效浓度为0.5μM
‑ꢀ
5μM。
[0018]作为本专利技术的一个实施方案，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
[0019]作为本专利技术的一个实施方案，所述本专利技术的化合物包括AM
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118，AM121和AM
‑
123。
[0020]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0021]1)本专利技术提供了一类具有结构式的化合物；该化合物可用来抑制肿瘤细胞干性；
[0022]2)本专利技术提供了一种以本专利技术的化合物为活性成分的抑制肿瘤细胞干性的药物组合物。
附图说明
[0023]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
[0024]图1(a)为NJ
‑
78和NJ
‑
95对细胞成球能力的影响示意图；(b)为NJ
‑
78和NJ
‑
95 对细胞成球能力的影响统计图；
[0025]图2(a)为AM
‑
118，AM121和AM
‑
123对细胞成球能力的影响示意图；(b)为AM
‑ꢀ
118，AM121和AM
‑
123对细胞成球能力的影响统计图；
[0026]图3(a)为NJ
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类具有如下结构式的化合物：其中，R1选自低级直链烷基、低级支链烷基或卤素元素取代的低级烷基，R2选自低级支链烷基或低级环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述低级支链烷基为C3
‑
8支链烷基，所述低级直链烷基为C1
‑
8直链烷基，所述卤素元素取代的低级烷基为卤素取代的C1
‑
8烷基，所述低级环烷基为C3
‑
8环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式包括：4.一种根据权利要求1所述的化合物在制备抑制肿瘤细胞干性的药物中的用途。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：高维强，朱鹤，陈晓颀，
申请(专利权)人：上海诺精生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：