一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，涉及一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途。具体而言，本发明专利技术公开了式(I)化合物及其多种制备方法，并首次采用式(I)化合物与式(V)化合物经关环反应制备如式(VI)所示的硫代乙内酰脲药物，解决了如式(VI)所示的硫代乙内酰脲药物在关环反应中反应条件苛刻、产品收率低的缺陷；相较于现有技术中的制备方法(尤其是普克鲁胺的制备方法)，本发明专利技术不仅避免了危险性试剂(如TMSCN、金属盐等)的使用，而且关环反应收率高达80％以上，得到了显著提高。得到了显著提高。得到了显著提高。得到了显著提高。

An intermediate for thiohydantoin and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]硫代乙内酰脲化合物可用于制备雄激素受体拮抗剂，目前已经报道了多种雄激素受体拮抗剂类药物，如恩杂鲁胺(Enzalutamide)、阿帕他胺(Apalutamide)和普克鲁胺(Proxalutamide)。WO2006124118A1、WO2011106570A1和CN103910679A中公开了恩杂鲁胺的合成方法；WO2007126765A2、US20110003839A1中公开了阿帕他胺的合成方法；US9216957B2中公开了普克鲁胺的合成方法。虽然恩杂鲁胺、阿帕他胺和普克鲁胺中均含有硫代乙内酰脲结构片段，但是由于其它结构片段差异较大，导致上述各方法之间存在显著差异，通用性均不甚理想。
[0003][0004]US9216957B2中公开的普克鲁胺的制备工艺如下所示：
[0005][0006]上述路线中的反应步骤较多，而且包括许多在生产规模上进行可能是危险的和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐；其中：R选自C1‑
C6烷基，优选C1‑
C4烷基，更优选甲基。2.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其包括：式(II)化合物或其药学上可接受的盐与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；其中：R如权利要求1中所定义。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇或其水合物进行反应，得到式(II)化合物；4.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV)化合物进行取代反应，得到式(I)化合物；其中：X为Cl、Br或I，优选Cl或Br，更优选Br；R如权利要求1中所定义。5.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV
‑
OH)化合物进行取代反应，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐，再与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；其中：X为Cl、Br或I，优选Cl或Br，更优选Br；R如权利要求1中所定义。
6.一种式(VI)化合物的制备方法，其包括：根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(V)化合物进行关环反应，得到式(VI)化合物；其中：Y选自氢、卤素、C1‑
C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基，优选H或F，更优选F；Z选自卤素、氰基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷氧基，优选CF3或CH3O，更优选CF3；R如权利要求1中所定义。7.一种式(VI)化合物的制备方法，其包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：童友之，张慧慧，吴晓君，陈洁，申剑冰，许若，
申请(专利权)人：苏州开拓药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：