一种长效GLP-1衍生物的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种长效GLP

A long-acting GLP-1 derivative pharmaceutical preparation

【技术实现步骤摘要】
一种长效GLP
‑
1衍生物的药物制剂


[0001]本专利技术涉及多肽技术及其衍生物领域，尤其涉及一种长效GLP
‑
1衍生物的药物制剂。

技术介绍

[0002]糖尿病是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足和/或胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪等代谢紊乱性疾病，以高血糖为主要标志，可由遗传和环境等多种因素引起。糖尿病是人类三大致死疾病之一，它的死亡率仅次于心脑血管疾病和癌症。
[0003]糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中大多数患者为2型糖尿病患者（据统计，约占90%）。2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM），旧称非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin
‑
dependent diabetes mellitus，NIDDM）或成人发病型糖尿病（adult
‑
onset diabetes），患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。目前，临床上使用的治疗2型糖尿病的药物主要有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP
‑
4受体抑制剂、SGLT
‑
2受体抑制剂和GLP
‑
1衍生物。而其中，GLP
‑
1衍生物由于具有与胰岛素类似的降糖效果，但同时几乎无低血糖风险、兼具减重效果和心血管保护功能，正逐渐成为2型糖尿病的主要治疗药物和研究热点。
[0004]胰高血糖素样肽1（GLP
‑
1）是一种由肠道L细胞分泌的促胰素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的释放、刺激胰岛β细胞增殖、诱导胰岛β细胞再生、阻止胰岛β细胞凋亡、改善胰岛素敏感性和增加葡萄糖的利用等作用。因此，GLP
‑
1及其类似物和衍生物在治疗1和2型糖尿病的发生、发展中起着重要作用。
[0005]GLP
‑
1类似物和胰高血糖素的氨基酸序列有近一半相同，具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌和生物合成、抑制胰高血糖素分泌及抑制胃排空等多种功能（付刚，龚珉，徐为人.胰高血糖素样肽1及其受体激动剂研究进展[J] .天津医药，2012，40(2):181
‑
184 .）。
[0006]在文献Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon
‑
like peptide 1 (7
‑
36 amide) in type 2 (non
‑
insulin
‑
dependent) diabetic patients（[J]. Diabetologia, Nauck M . ，1993, 36）中，作者对10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行了研究，并在空腹状态下分别给予患者GLP
‑
1或安慰剂，结果显示，患者在输注GLP
‑
1后，其胰岛素和C肽水平显著增加，胰高血糖素水平显著降低，空腹血糖水平在4小时后变为正常；在血糖水平正常后，虽然仍持续输注GLP
‑
1，患者的胰岛素水平却不会再升高，血糖水平也维持稳定，不再进一步下降，这说明GLP
‑
1作为一种肠源性激素，其是在营养物质（特别是碳水化合物）的刺激下才释放入血的，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性，能够在血糖升高时发挥降糖作用，抑制胰高糖素分泌，增加饱腹感，减少饥饿感，从而达到降低血糖作用。而在文献Effect of 6
‑
week course of glucagon
‑
like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β
‑
cell function in type 2 diabetes: a parallel
‑
group study.（[J]. Lancet, Zander, Mette, Madsbad, et al. ，2002）中，研究者的研究表明GLP
‑
1通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕
动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。此外，GLP
‑
1还可作用于中枢神经系统（特别是下丘脑）抑制食欲，减少进食量，从而使人体产生饱胀感和食欲下降，减少卡路里的摄入量，进而达到减轻体重的目的。
[0007]目前，已上市的GLP
‑
1衍生物主要有艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、艾塞那肽微球制剂、阿必鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽和索马鲁肽（又名司美鲁肽）。其中，索马鲁肽为GLP
‑
1衍生物药物中的代表。
[0008]索马鲁肽(Semaglutide)是由诺和诺德公司研发的长效GLP
‑
1衍生物，该药物只需要进行每周一次的皮下注射给药，目前已在多国获批上市。而且，诺和诺德通过制剂技术，开发了索马鲁肽的口服制剂。从结构上看，索马鲁肽是将GLP
‑
1（7
‑
37）链上第26位Lys接上AEEA、谷氨酸和十八烷脂肪二酸侧链，并将其中第8位氨基酸采用非天然氨基酸氨基异丁酸（Aib）取代原Ala所得。与利拉鲁肽相比，索马鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但是索马鲁肽经过短链的AEEA修饰，亲水性大大增强。AEEA修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP
‑
4酶水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽在多个临床试验研究已经证明联合不同的口服降糖药可以有效控制血糖，并能够使患者减轻体重、减少收缩压及改善胰岛β细胞功能。
[0009]目前，对于GLP
‑
1的应用形式包括口服、注射等，注射指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人。
[0010]注射剂的组成结构一般包括主药、附加剂和溶剂，制备工艺一般包括原料药的准备、配制、灌封、灭菌和包装等步骤。其中的附加剂一般是用以增加注射剂的有效性、安全性和稳定性，其选择种类和使用的浓度需要对机体无毒，同时不影响主要的疗效。目前常用的附加剂包括助溶剂、抗氧剂、pH值调节剂、抑菌剂、渗透压调节剂等。并且，虽然辅料的添加能够增加注射液的稳定性，溶解性等，但由于主药含量较低，若辅料添加种类以及添加量较大，则需要更多地考虑成分的有效性，以及安全性等问题。
[0011]CN109908332A公开了一种GLP
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1注射液及其制备方法，其注射液中使用的附加剂包括等渗剂、防腐剂和缓冲剂，具体为甘露醇、苯乙醇、冰醋酸和三水合醋酸钠，其制备的注射液虽然能够放置稳定一段时间，但本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，包括长效GLP
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1衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料；其中，所述GLP
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1衍生物为：N
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ε
34
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[2
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(2
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‑
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[2
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(17
‑
羧基十七烷酰胺基)
‑
4(S)
‑
羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基] [Ile8Glu
22
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‑
1（7
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37）；或N
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羧基十七烷酰胺基)
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羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Thr8Glu
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37）；或N
‑
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‑
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‑
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(2
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【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，林兆生，王淳，朱志伟，赵爽，张海朝，
申请(专利权)人：吉林惠升生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：