一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性α

A chiral \u03b1- Hydroxyl- \u03b2- Preparation method of ketoacid ester compounds

【技术实现步骤摘要】
一种手性
α
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羟基
‑
β
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酮酸酯化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机不对称催化领域，具体的涉及一种手性α
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羟基
‑
β
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酮酸酯的合成方法。

技术介绍

[0002]手性α
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羟基
‑
β
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酮酸酯是多种天然产物和药物中常见的结构单元。该结构在药物化学领域具有广泛的应用，其中比较常见的药物如抗生素：Kjellmanianone，Hamigeran A等。手性α
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羟基
‑
β
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酮酸酯存在于合成具备生物活性的天然产物的关键中间体中，例如抗癌药物长春多灵及其类似物、喜树碱等。手性α
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羟基
‑
β
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酮酸酯还存在于合成吡唑啉类杀虫剂茚虫威(Indoxacarb)的关键中间体中。这种杀虫剂的S构型才是杀虫的有效构型。与手性药物一样，使用手性纯的杀虫剂更有益于提高产品的有效活性及环境的保护。因而在农药及医药行业中，开发经济高效的单一光学活性的异构体已经成为一种趋势。
[0003]目前人们已经开发了许多方法来制备α
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羟基
‑
β
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酮酸酯。2013年，Qu利用酒石酸衍生的手性胍催化剂催化α
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羟基化反应，并获得了一系列高产率和优异的对映选择性的产物(Org.Lett.2013,15,3106
‑
3109)。不过此反应在底物选择上受限，影响其广泛应用。2012，Yamamoto首次介绍了一种铜催化二氧化锰氧化β
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酮酸酯的反应体系(J.Am.Chem.Soc.2012,134,18566
‑
18569)。这种新的策略能够获得对映体富集的α
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羟基
‑
β
‑
酮酸酯，然而该策略下的反应会有副产物生成，且需要两步转化才能获得手性α
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羟基
‑
β
‑
酮酸酯化合物。
[0004]2014年，Gao利用二萜生物碱——乌甲素及其衍生物制成了新型的有机催化剂，并以其催化β
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酮酸酯的α
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羟基化反应(Eur.J.Org.Chem.2014,2014,3491
‑
3495)。在温和条件下，该反应的收率很高，对映选择性可达92％ee。然而该方法下的催化剂用量为10mol％，相对较高。2020年，Meng报道了由修饰的金鸡纳碱衍生的相转移催化剂催化的β
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酮酸酯的不对称α
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羟基化反应(Synth.Commun,2020,50,2478
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2487)。不过该反应的对映体过量值在80％左右，不太理想。Tan课题组曾使用手性双胍盐Bisguanidinium不对称催化高锰酸钾氧化烯烃以获得高对映选择性的α
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羟基
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β
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酮酸酯，然而该策略在底物范围上有所限制(J.Am.Chem.Soc,2015,137,10677
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10682)。
[0005]本专利技术针对合成高对映选择性的α
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羟基
‑
β
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酮酸酯化合物的难点，专利技术了一种α，β
‑
不饱和酯为烯烃原料，以手性季铵盐为催化剂，以高锰酸钾为氧化剂的氧化烯烃方法，发生氧化羟基化，得到了一系列高对映选择性的α
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羟基
‑
β
‑
酮酸酯化合物。同时，本反应催化剂用量少，操作简单，反应转化率高，具备很好的应用前景。氧化反应的副产物——二氧化锰易于分离，反应体系干净；同时生成的二氧化锰可回收并加以利用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种高效制备手性α
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羟基
‑
β
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酮酸酯化合物的合成方法，以解决上述
技术介绍
中提出的对映选择性低、使用催化剂的催化量大、反应步骤繁琐、催化
剂的价格昂贵等问题。
[0007]为解决上述问题，本专利技术采取如下技术方案：一种手性α
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羟基
‑
β
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酮酸酯化合物的制备方法，将α,β
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不饱和酯I在手性季铵盐相转移催化剂PTC催化下，以高锰酸钾为氧化剂，在乙酸的存在下发生不对称氧化羟基化，可得到高对映选择性的手性α
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羟基
‑
β
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酮酸酯化合物II，制备路线如下所示：
[0008][0009]其中，R1,R2为烷基、芳基或杂原子取代基，R3为烷基或芳基。
[0010]将α,β
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不饱和酯I与手性季铵盐相转移催化剂PTC在有机溶剂中混合，然后向其中依次加入乙酸、高锰酸钾和少量添加剂，反应，待起始原料完全反应后，将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂，并用硅胶柱快速纯化，提纯即可得到高对映选择性的手性α
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羟基
‑
β
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酮酸酯化合物II。
[0011]优选的，手性季铵盐相转移催化剂PTC可以是金鸡纳碱衍生的季铵盐，结构式如式II，具体结构可以为CN、DHCN、CD、DHCD、QD、DHQD、QN、DHQN之一：
[0012][0013]其中，X＝H或OMe；当R1为叔丁基时，R2为卤素原子，Ar为芳基；或当R1为3，5
‑
二叔丁基苯基时，R2为H，Ar为芳基。
[0014]金鸡纳碱衍生的季铵盐催化剂PTC中金鸡纳碱可采用辛可宁、二氢辛可宁、辛可尼丁、二氢辛可尼丁、奎宁、二氢奎宁、奎宁丁、二氢奎宁丁中的任何一种。
[0015]优选的，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二异丙基醚之一。
[0016]优选的，所述的金鸡纳碱衍生的季铵盐催化剂PTC与α,β
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不饱和酯的物质的量之比为1～50:1000。
[0017]优选的，所述的高锰酸钾与α,β
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不饱和酯的物质的量之比为1.2～3:1。
[0018]优选的，所述的乙酸与α，β
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不饱和酯的物质的量之比为2～15:1。
[0019]优选的，所述的添加剂为水、无机盐NaCl、NaF、KF、NaNO3或KNO3的水溶液。
[0020]优选的，反应温度为
‑
78～30℃，反应时间为0.5h～48小时。
[0021]优选的，所述的金鸡纳碱衍生的季铵盐催化剂与α,β
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不饱和酯的物质的量之比为1～20:1000；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性α
‑
羟基
‑
β
‑
酮酸酯化合物的制备方法，其特征在于：制备方法如下：将2
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(4
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甲氧基苯基)
‑2‑
氧乙基(E)
‑2‑
甲基丁
‑2‑
烯酸(49.6mg，0.20mmol)、N
‑
3,5
‑
二氟苄基
‑
O
‑2‑
溴
‑
3,5
‑
二叔丁基苄基金鸡纳碱类季铵盐相转移催化剂Ca...

【专利技术属性】
技术研发人员：王超，李娟，王双双，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：