用于位点特异性缀合的志贺毒素A亚基效应子多肽、志贺毒素效应子支架和细胞靶向分子制造技术

本公开提供用于位点特异性缀合的志贺毒素A亚基效应子多肽、志贺毒素效应子支架和细胞靶向分子。本公开一些方面中的一个方面提供一种HER2/neu/ErbB2靶向分子，其包含SEQ ID NO：828的多肽序列或由SEQ ID NO：828的多肽序列组成。列组成。列组成。

Shiga toxin A subunit effector polypeptides, Shiga toxin effector scaffolds, and cell targeting molecules for site-specific conjugation

【技术实现步骤摘要】
用于位点特异性缀合的志贺毒素A亚基效应子多肽、志贺毒素效应子支架和细胞靶向分子
[0001]本申请是国际申请号PCT/US2017/065074，国际申请日2017年12月 7日，中国申请号201780085716.8，专利技术名称为“用于位点特异性缀合的志贺毒素A亚基效应子多肽、志贺毒素效应子支架和细胞靶向分子”的专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及细胞靶向分子和/或细胞靶向分子的组分，其包含用于连接其他分子(比如例如，用于共价连接货物分子以通过细胞靶向分子递送) 的位点特异性氨基酸残基。本专利技术的细胞靶向分子的某些实施方案包含本专利技术的志贺毒素效应子多肽，接头和/或免疫球蛋白型多肽，其任选地与另一分子(比如例如，改变细胞靶向分子的药剂和/或用于递送的货物)缀合。本专利技术的细胞靶向分子及其组合物具有例如以下用途：用于将货物选择性递送至表达靶标的细胞，以及用作治疗多种疾病，障碍和病症(包括遗传障碍、遗传易感性、感染、癌症、肿瘤、生长异常和/或免疫障碍)的诊断和/或治疗分子。

技术介绍

[0003]以下包括可用于理解本文所述专利技术的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前描述或要求保护的专利技术相关，或者本文中具体或隐含引用的任何出版物或文献是现有技术。
[0004]志贺毒素效应子多肽可以与免疫球蛋白结构域，配体和其他靶向部分组合以产生细胞靶向分子(参见例如，WO2014/164693；WO 2015/113005； WO 2015/113007；WO 2015/138435；WO 2015/138452；WO 2015/191764；US20160177284；WO 2016/126950)。志贺毒素A亚基效应子多肽是来源于志贺毒素家族的志贺毒素A亚基成员的多肽，其能够表现出一种或多种志贺毒素功能(参见例如，Cheung M等人.，Mol Cancer 9：28(2010)WO2014/164693；WO 2015/113005；WO 2015/113007；WO 2015/191764； WO 2016/126950)。志贺毒素A亚单位是稳定的并且即使突变、截短和/ 或与其他分子融合也能保留毒素一种或多种功能(参见例如，WO2014/164693；WO 2015/113005；WO 2015/113007；WO 2015/138452； WO 2015/191764；US20160177284；WO 2016/126950)。志贺毒素的功能包括，例如，增加细胞内化，指导通过一系列明确表征的细胞内区室从内体区室至胞质溶胶的的亚细胞发送(routing)，避免细胞内降解，催化地灭活核糖体，以及实现细胞抑制和/或细胞毒作用。此外，志贺毒素效应子多肽已经被认为具有有利于用于靶向治疗的细胞内化分子的独特特征(参见例如WO 2014/164680；US 20150259428；WO 2016/126950)。
[0005]生物缀合物是用于开发治疗性或诊断性生物分子的有用形式，比如例如，通过将生物活性剂与靶向剂、溶解度改变剂、药代动力学改变剂、免疫原性改变剂和药效学动力学改变剂连接。与缀合物的未缀合组分相比，生物缀合物已显示具有新颖的用途，比如例如，抗体
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药物缀合物对药物的细胞类型特异性靶向或免疫毒素和配体
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毒素融合对毒素的细胞类型特异性靶向。另外，可以合理地设计具有新颖用途和/或特征得以理想改进的生物缀
合物。与缀合物的未缀合组分相比，生物缀合物可以设计成具有改善的特征，比如例如，药代动力学、药效动力学、安全性、耐受性、治疗窗口、溶解度和免疫原性的改善。
[0006]期望的是使志贺毒素效应子多肽缀合物和包含志贺毒素效应子多肽的细胞靶向分子优化用于缀合至另一个或多个药剂或货物以开发治疗性和/或诊断性生物分子。例如，期望的是使包含志贺毒素效应子多肽的细胞靶向分子与一个或多个分子货物缀合以形成能够细胞靶向地递送其一个或多个货物的分子。此外，期望的是使包含志贺毒素效应子多肽的细胞靶向分子与一个或多个分子货物缀合以形成能够在遵循由志贺毒素效应子多肽指导的明确的亚细胞发送之后精确细胞内递送其一个或多个货物的分子(参见例如，WO 2015/138435，WO 2015/138452和WO 2015/191764)。此外，期望的是使包含志贺毒素效应子多肽的细胞靶向分子与药剂缀合，比如例如，溶解度改变剂、药代动力学改变剂、免疫原性改变剂和/或药效动力学改变剂。
[0007]通常，使用化学反应将生物分子与其他药剂或货物缀合，所述化学反应涉及生物分子的一个或多个官能团和药剂或货物的官能团，或者备选地设计为在生物分子和药剂或货物之间桥接的接头的官能团。然而，传统的缀合化学存在若干问题限制其有用性，比如例如，控制缀合位点特异性，管理缀合物化学计量，获得所需的同质性，低产率，批次间一致性和成本效益(参见例如Panowski S等人.，MAbs 6：34
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45(2014))。特别地，同质性可能是缀合药物制造的关键，因为同质性产品在临床中更可能表现更好，因为这些产品通常具有更好的药代动力学和安全性。例如，使用传统方法从溶剂可及的氨基酸残基产生的蛋白质缀合物可以产生具有不同的缀合物化学计量比和不同的残基位置连接位点的缀合物的异质混合物。此外，生物药物缀合物质量的重要标准是同质性，这可能是政府批准销售所必需的 (参见例如，Kim E，Kim K，Biomol Ther 23：493
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509(2015)；Zhou Q，Kim J， Anticancer Agents Med Chem 15：828
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36(2015))。因此，期望的是比如例如通过使用在所需缀合物化学计量下强制缀合至有限数量的已知残基位点的方法来控制与蛋白质生物分子的缀合。然而，即使缀合限于单一产物，缀合物与未缀合材料的分离纯化也是低效且昂贵的。
[0008]本领域需要开发志贺毒素A亚基支架和包含上述的细胞靶向分子用于方便、受控和成本有效、位点特异性缀合各种分子，比如例如，用于靶向递送的货物或分子改变剂(以改善整个分子的性质(例如在将分子施用给脊椎动物后的治疗有效性、药代动力学、免疫原性或治疗指数))。期望的是获得方便且成本较低的方法，以获得包含志贺毒素A亚基效应子多肽的生物分子的极其同质的生物缀合物，比如例如，用于诊断和/或治疗目的的细胞靶向分子。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了志贺毒素A亚基效应子多肽，志贺毒素效应子支架和细胞靶向分子(其各自包含用于连接其他分子比如例如货物分子的位点特异性氨基酸残基)的各种实施方案。本专利技术还提供了志贺毒素A亚基效应子多肽，志贺毒素效应子支架和细胞靶向分子(其各自包含直接或间接连接至位点特异性氨基酸残基比如例如特定的半胱氨酸或赖氨酸残基的n个试剂或货物)的各种实施方案。此外，本专利技术提供细胞靶向分子的组分，其包含用于连接其他分子(比如例如，用于通过细胞靶向分子递送的货物分子，或在给予哺乳动物后赋予细胞靶向分子所需特性的细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种HER2/neu/ErbB2靶向分子，其包含SEQ ID NO：828的多肽序列或由SEQ ID NO：828的多肽序列组成。2.权利要求1所述的HER2/neu/ErbB2靶向分子，其处于药学上可接受的溶剂化物或盐的形式。3.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的HER2/neu/ErbB2靶向分子，以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。4.一种编码权利要求1所述的HER2/neu/ErbB2靶向分子的多核苷酸，或其互补序列。5.一种包含权利要求4所述的多核苷酸的表达载体。6.一种宿主细胞，其包含权利要求4所述的多...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克，
申请(专利权)人：分子模板公司，
类型：发明
国别省市：