一类用于诱导软骨形成的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类由结构式(I)—(VII)表示的小分子化合物或药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N

【技术实现步骤摘要】
一类用于诱导软骨形成的化合物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一类用于诱导软骨形成的化合物及其应用。

技术介绍

[0002]骨关节炎(OA)是一种关节软骨退化损伤，且伴有关节边缘和软骨下骨肥大的缓慢性的退行性病变。目前骨关节炎发病率仅次于冠心病，2015年在中国大陆地区患病人数已超过1.2亿人，且由于人口老龄化和预期寿命延长，这一数字呈不断增长的趋势，预计到2021年成为第四大致残原因(Current Rheumatology Reports,2017,19(7):42)。此外，OA给人们带来沉重的社会负担，如在高收入国家OA治疗的医疗费用已经达到了国民生产总值的1.0～2.5％。目前临床上缺少安全有效的骨关节炎治疗方法，目前OA的疗法主要有口服非甾体抗炎药(NSAID)或选择性环加氧酶2(COX
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2)抑制剂、关节内(IA)注射如皮质类固醇和透明质酸等药剂缓解疼痛，以及采用微骨折，关节置换，软骨镶嵌成形术等手术来治疗。但这些治疗方法都存在不同程度的不足，不能修复不可逆损伤的软骨，临床结果大多不理想。因此，需要发展新型的治疗手段来满足日益严峻的OA临床现状。
[0003]间充质干细胞(MSCs)存在于成年人滑膜、骨髓和脂肪，以及新生儿脐带血中。MSCs是多能干细胞，可以在体外进行分离和增殖，其可以分化成几种不同类型的细胞，也具有三系分化能力，通过分化过程，专门的细胞类型由专门程度较低的细胞类型形成，例如来自MSCs的软骨细胞。MSCs可分化成包括但不限于成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞；也可以通过诱导在体外分化成软骨细胞。Cartistem由韩国Medipost生产，2012年1月19日韩国FDA批准，是目前全世界唯一通过国家级批准的干细胞治疗骨性关节炎的药物。该药物是从脐带血中分离出干细胞进行诱导培养，培养后注入到关节腔内，干细胞会在关节腔内分化为关节软骨，修复关节软骨损伤，从而从根本上治好骨性关节炎。上市以来，Cartistem销售额呈指数级增长，证明了OA干细胞治疗市场前景广阔。
[0004]胶原蛋白是表皮的主要结构成分，胶原蛋白对于皮肤健康非常重要，且广泛地应用于皱纹和皮肤衰老的表皮治疗并且可以作为烧伤患者的愈合助剂。胶原蛋白一般在成纤维细胞中表达产生，表皮治疗或者愈合助剂所施用的一般为人和牛的胶原蛋白。
[0005]但干细胞移植治疗OA仍然存在一定的缺陷。由于OA属于异质性疾病，个体差异大，临床效果不稳定，同时，干细胞移植体内分化效果低，且干细胞直接移植存在致瘤性的风险。因此，开发一类药物，通过在体外将干细胞诱导分化为软骨前体细胞再进行移植，或者通过关节腔注射诱导骨髓间充质干细胞(BMSCs)分化成软骨细胞，能够规避干细胞药物存在的问题。小分子药物相对于生物制剂，具有规避免疫排斥，稳定，低成本，且跨物种分险低等优势。因此开发一类诱导间充质干细胞成为软骨细胞而改善骨关节炎或关节损伤的相关疾病的药物，具有重要的意义。
[0006]WO2011/008773、WO2014/138687描述了一类肽组合物及其用于治疗或预防关节炎和关节损伤的用于诱导间充质细胞分化为软骨细胞的用途。此外WO2012/129562、WO2014/151953、WO2015/175487与WO2018/225009描述了不同小分子化合物、组合物和那些组合物
在改善关节炎和关节损伤并且诱导间充质细胞分化成软骨细胞中的用途。2012年Science报道的化合物kartogenin是第一个机制明确能够诱导间充质干细胞成为软骨细胞的小分子药物，但由于其成药性较差，不具备开发成药物的潜力。其后续开发药物KA34已于2017年被FDA批准进入临床I期研究。2019年诺华公司的研发日活动(R&D Day)上，公布了其公司软骨修复候选药物LNA043和LRX712已进入临床I期研究，RHH466已进入预临床研究阶段。总体而言，利用小分子诱导干细胞成软骨分化促进软骨修复治疗骨关节炎为OA这一难治性疾病的治疗带来了新的希望。
[0007]目前针对关节炎的药物主要用于炎症和疼痛的缓解，不能修复软骨损伤。日益发展的组织再生技术在软骨修复等方面取得了一定的进展，但临床研究表明，通过以上方法修复的软骨组织多为纤维状软骨组织，而不是满足力学要求的透明软骨组织。令人欣慰的是，研究报道通过药物诱导间充质干细胞成软骨分化所修复的软骨组织为透明软骨，在组织修复上更能够模拟人体正常软骨，从而达到从根本上修复关节软骨损伤的作用(Advanced Drug Delivery Reviews,2019,146:289
‑
305)。但目前针对软骨修复的药物研发仍然稀少，对化合物结构多样性的探究与生物学机制的摸索并不充分。因此，设计合成新型高效的诱导MSCs成软骨分化促软骨修复的小分子诱导剂对于OA治疗的基础研究与临床应用具有重大的研发空间和研究意义。且由于骨关节炎的发病率的持续上升，社会对于有效的骨关节再生的组合物和方法存在持续的需求，具有巨大的市场前景，需要研究者们开发出更多高效低毒并具有良好成药性的化合物。

技术实现思路

[0008]为了解决现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供了一类用于治疗和/或改善和/或预防骨关节炎或关节损伤，或用于诱导间充质干细胞分化成软骨细胞的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
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氧化物、立体异构体或异构体，或药物组合物，及其在制备治疗和/或改善和/或预防哺乳动物的关节炎或关节软骨损伤药物中，和/或在制备诱导间充质干细胞分化为软骨细胞药物中的应用。
[0009]本专利技术提供了一类如下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体，其由下述结构(I)表示：
[0010][0011]其中：
[0012]m为0、1、2、3或4；优选地，为0、1；
[0013]n为0、1、2、3或4；优选地，为0、1；
[0014]j为0、1、2、3或4；优选地，为1、2；
[0015]k为0、1、2、3、4或5；优选地，为0、1；
[0016]X为氧、C1‑6烷基、乙烯基、乙炔基、
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NR3R4‑
、
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C(O)
‑
、
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NHC(O)
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、
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C(O)NH
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、
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NR3C(O)
‑
、
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C(O)NR3‑
、
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NHC(O)NH
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、
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NHS(O)NH
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、
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SO2NH
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、
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NHSO2‑
、
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N＝N
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等；优选地，为
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C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体，其特征在于，所述化合物的结构如下所示：其中：m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；j为0、1、2、3或4；k为0、1、2、3、4或5；X为氧、C1‑6烷基、乙烯基、乙炔基、
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NR3R4‑
、
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C(O)
‑
、
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NHC(O)
‑
、
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C(O)NH
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、
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NR3C(O)
‑
、
‑
C(O)NR3‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHS(O)NH
‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
NHSO2‑
、
‑
N＝N
‑
；(R1)
k
指A环上连接的k个取代基R1，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、氰基、硝基、羧基、氨基、叠氮基、C1‑6烷基羟基、OR3、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、
‑
NR3C(O)R4、
‑
C(O)NR3R4、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3进一步基团取代；(R2)
j
指B环上连接的j个取代基R2，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
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环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
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芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基、氰基、硝基、羧基、氨基、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR3R4、C1‑6烷基氧基、(CR5R6)OR3、(CR5R6)NR3R4、(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)NR3R4、(CR5R6)C(O)R3、(CR5R6)C(O)OR3、(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)C(O)R3、Y(CR5R6)C(O)OR3、Y(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)R3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)NR3R4、(CR5R6)NR3SO2R3或C(＝NOR3)R3；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3进一步基团取代；Y为O或CR9R
10
；R3选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷基NHC(O)R4、C1‑6烷基C(O)NHR4、p(C2烷基氧基)C2烷基NHC(O)R4、p(C2烷基氧基)C2烷基C(O)NHR4，其中，p为0、1、2、3、4；
R4为H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C7‑
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桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
‑
O
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芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3基团进一步取代；R5、R6、R7、R8、R9和R
10
独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、OH、CO2R3、NR3R4、C1‑6烷基氧基；A、B环各自独立选自下列基团中的任意一个：C3‑8环烷基、C7‑
C
10
桥环、含一个或多个O、N、S原子的杂环烷基、芳基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂芳环、含一个或多个O、N、S原子的苯并杂环；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；所述苯并杂环选自苯并吡唑基，苯并吡喃基，哒嗪基，苯并嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并哌嗪基，吲哚基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基。2.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体，其特征在于，当B环为苯环时，其由下述结构(II)表示：其中：m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；j为0、1、2、3或4；k为0、1、2、3、4或5；X为氧、C1‑6烷基、乙烯基、乙炔基、
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NR3R4‑
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C(O)
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NHC(O)
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C(O)NH
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NR3C(O)
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C(O)NR3‑
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NHC(O)NH
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NHS(O)NH
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、
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SO2NH
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NHSO2‑
、
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N＝N
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；(R1)
k
指A环上连接的k个取代基R1，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、氰基、硝基、羧基、氨基、叠氮基、C1‑6烷基羟基、OR3、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、
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NR3C(O)R4、
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C(O)NR3R4、C3‑8环烷基、C7‑
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桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
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环烷基、C1‑6烷基
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杂环烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
‑
O
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芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3基团进一步取代；(R2)
j
指苯环上连接的j个取代基R2，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
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环烷基、C1‑6烷基
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杂环烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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O
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芳基、C1‑6烷基
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杂环芳基、杂环芳基
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芳基、氰基、硝基、羧基、氨基、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR3R4、C1‑6烷基氧基、(CR5R6)OR3、(CR5R6)NR3R4、(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)NR3R4、(CR5R6)C(O)R3、(CR5R6)C(O)OR3、(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)C(O)R3、Y(CR5R6)C(O)OR3、Y(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)R3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)NR3R4、(CR5R6)NR3SO2R3或C(＝NOR3)R3；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
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2个R3基团进一步取代；Y为O或CR9R
10
；R3选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷基NHC(O)R4、C1‑6烷基C(O)NHR4、p(C2烷基氧基)C2烷基NHC(O)R4、p(C2烷基氧基)C2烷基C(O)NHR4，其中，p为0、1、2、3、4；R4为H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C7‑
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桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
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环烷基、C1‑6烷基
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杂环烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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O
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芳基、C1‑6烷基
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杂环芳基、杂环芳基
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芳基；其中，所述杂环烷基选自含有1
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5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基包括苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；R5、R6、R7、R8、R9和R
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各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、OH、CO2R3、NR3R4、C1‑6烷基氧基；A环选自下列基团中的任意一个：C3‑8环烷基、C7‑
C
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桥环、含一个或多个O、N、S原子的杂环烷基、芳基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂芳环、含一个或多个O、N、S原子的苯并杂环；其中，所述杂环烷基选自含有1
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5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；所述苯并杂环选自苯并吡唑基，苯并吡喃基，哒嗪基，苯并嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并哌嗪基，吲哚基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基。3.如权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
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氧化物、立体异构体或异构体，其特征在于，当X为
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C(O)NH
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时，其由下述结构(III)表示：其由下述结构(III)表示：
其中：m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；j为0、1、2、3或4；k为0、1、2、3、4或5；(R1)
k
指A环上连接的k个取代基R1，各自独立选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、氰基、硝基、羧基、氨基、叠氮基、C1‑6烷基羟基、OR3、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、
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NR3C(O)R4、
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C(O)NR3R4、C3‑8环烷基、C7‑
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桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
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环烷基、C1‑6烷基
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杂环烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂环芳基、杂环芳基
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芳基；其中，所述杂环烷基包括含有1
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5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
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2个R3基团进一步取代；(R2)
j
指苯环上连接的j个取代基R2，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、C3‑8环烷基、C7‑
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桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
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环烷基、C1‑6烷基
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杂环烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基、氰基、硝基、羧基、氨基、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR3R4、C1‑6烷基氧基、(CR5R6)OR3、(CR5R6)NR3R4、(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)NR3R4、(CR5R6)C(O)R3、(CR5R6)C(O)OR3、(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)C(O)R3、Y(CR5R6)C(O)OR3、Y(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)R3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)NR3R4、(CR5R6)NR3SO2R3或C(＝NOR3)R3；其中，所述杂环烷基包括含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3基团进一步取代；Y为O或CR9R
10
；R3选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷基NHC(O)R4、C1‑6烷基C(O)NHR4、p(C2烷基氧基)C2烷基NHC(O)R4、p(C2烷基氧基)C2烷基C(O)NHR4，其中，p为0、1、2、3、4；R4为H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述杂环烷基包括含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑
C7环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；R5、R6、R7、R8、R9和R
10
独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、OH、CO2R3、NR3R4、C1‑6烷基氧基；A环选自下列基团中的任意一个：C3‑8环烷基、C7‑
C
10
桥环、含一个或多个O、N、S原子的杂
环烷基、芳基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂芳环、含一个或多个O、N、S原子的苯并杂环；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；所述苯并杂环选自苯并吡唑基，苯并吡喃基，哒嗪基，苯并嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并哌嗪基，吲哚基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基。4.如权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体，其特征在于，当m为0，且n为0时，其由下述结构(IV)表示：其中：j为0、1、2、3或4；k为0、1、2、3、4或5；(R1)
k
指A环上连接的k个取代基R1，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、氰基、硝基、羧基、氨基、叠氮基、C1‑6烷基羟基、OR3、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、
‑
NR3C(O)R4、
‑
C(O)NR3R4、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3基团进一步取代；(R2)
j
指苯环上连接的j个取代基R2，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基、氰基、硝基、羧基、氨基、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR3R4、C1‑6烷基氧基、(CR5R6)OR3、(CR5R6)NR3R4、(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)NR3R4、(CR5R6)C(O)R3、(CR5R6)C(O)OR3、(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)C(O)R3、Y(CR5R6)C(O)OR3、Y(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)R3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)NR3R4、(CR5R6)NR3SO2R3或C(＝NOR3)R3；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃
基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3基团取代；Y为O或CR9R
10
；R3选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷基NHC(O)R4、C1‑6烷基C(O)NHR4、p(C2烷基氧基)C2烷基NHC(O)R4、p(C2烷基氧基)C2烷基C(O)NHR4，其中，p为0、1、2、3、4；R4为H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述环烷基指C3‑8环烷基，C7‑
C
10
桥环；所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑
C7环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；R5、R6、R7、R8、R9和R
10
独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、OH、CO2R3、NR3R4、C1‑6烷基氧基；A环选自下列基团中的任意一个：C3‑8环烷基、C7‑
C
10
桥环、含一个或多个O、N、S原子的杂环烷基、芳基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂芳环、含一个或多个O、N、S原子的苯并杂环，其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；所述苯并杂环选自苯并吡唑基，苯并吡喃基，哒嗪基，苯并嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并哌嗪基，吲哚基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基。5.如权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体，其特征在于，当A环为噻吩环时，其由下述结构(V)表示：其中：j为0、1、2、3或4；k为0、1、2、3；(R1)
k
指噻吩环上连接k个取代基R1，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、氰基、硝基、羧基、氨基、叠氮基、C1‑6烷基羟基、OR3、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、
‑
NR3C(O)R4、
‑
C(O)NR3R4、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述杂环烷基包括含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡
嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3基团进一步取代；(R2)
j
指苯环上连接的j个取代基R2，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基、氰基、硝基、羧基、氨基、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR3R4、C1‑6烷基氧基、(CR5R6)OR3、(CR5R6)NR3R4、(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)NR3R4、(CR5R6)C(O)R3、(CR5R6)C(O)OR3、(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)C(O)R3、Y(CR5R6)C(O)OR3、Y(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)R3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)NR3R4、(CR5R6)NR3SO2R3或C(＝NOR3)R3；其中，所述杂环烷基包括含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3基团进一步取代；Y为O或CR9R
10
；R3选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷基NHC(O)R4、C1‑6烷基C(O)NHR4、p(C2烷基氧基)C2烷基NHC(O)R4、p(C2烷基氧基)C2烷基C(O)NHR4，其中，p为0、1、2、3、4；R4为H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑
C7环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；R5、R6、R7、R8、R9和R
10
独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、OH、CO2R3、NR3R4、C1‑6烷基氧基。6.如权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体，其特征在于，当R1通过W基团和噻吩环相连时，其由下述结构(VI)表示：其中：j为0、1、2、3或4；W为氧、C1‑6烷基、乙烯基、乙炔基、
‑
NR3R4‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NR3C(O)
‑
、
‑
C(O)NR3‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHS(O)NH
‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
NHSO2‑
、
‑
N＝N
‑
；R1为H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、氰基、
硝基、羧基、氨基、叠氮基、C1‑6烷基羟基、OR3、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、
‑
NR3C(O)R4、
‑
C(O)NR3R4、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、C1‑6烷基
‑
C(O)NR3R4、C1‑6烷基
‑‑
NR3C(O)R4、C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3基团进一步取代；(R2)
j
指苯环上连接的j个取代基R2，各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基、氰基、硝基、羧基、氨基、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR3R4、C1‑6烷基氧基、(CR5R6)OR3、(CR5R6)NR3R4、(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)NR3R4、(CR5R6)C(O)R3、(CR5R6)C(O)OR3、(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)C(O)R3、Y(CR5R6)C(O)OR3、Y(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)R3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)NR3R4、(CR5R6)NR3SO2R3或C(＝NOR3)R3；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑8环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；其中，所述环烷基，杂环烷基，芳基，杂环芳基可被1
‑
2个R3基团进一步取代；Y为O或CR9R
10
；R3选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷基NHC(O)R4、C1‑6烷基C(O)NHR4、p(C2烷基氧基)C2烷基NHC(O)R4、p(C2烷基氧基)C2烷基C(O)NHR4，其中p为0、1、2、3、4；R4为H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C7‑
10
桥环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基；其中，所述杂环烷基选自含有1
‑
5个氮、氧、硫原子的C3‑
C7环烷基；所述芳基选自苯基，蒽基，萘基，菲基；所述杂环芳基选自吡啶基，呋喃基，吡唑基，吡喃基，哒嗪基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，哌嗪基，喹啉基，吡嗪基，异喹啉基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，吖啶基，吩基嗪，吩噻嗪基，喋啶基；R5、R6、R7、R8、R9和R
10
独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、OH、CO2R3、NR3R4、C1‑6烷基氧基。7.如权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体，其特征在于，当W为6
‑
酰胺基己酰胺时，其由下述结构(VII)表示：
其中：j为0、1、2、3或4；R2独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基，C1‑6烷基
‑
环烷基、C1‑6烷基
‑
杂环烷基、C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
O
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂环芳基、杂环芳基
‑
芳基、氰基、硝基、羧基、氨基、SR3、S(O)R3、SO2R3、NR3R4、COR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR3R4、烷基、C1‑6烷基氧基、(CR5R6)OR3、(CR5R6)NR3R4、(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)NR3R4、(CR5R6)C(O)R3、(CR5R6)C(O)OR3、(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)C(O)R3、Y(CR5R6)C(O)OR3、Y(CR5R6)C(O)NR3R4、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)R3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)OR3、Y(CR5R6)(CR7R8)C(O)NR3R4、(CR5R6)NR3SO2R3或C(＝NOR3)R3；其...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈益华，罗剑，裴海翔，高竞铎，胡诗佳，刘明耀，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：