一种（R）3-丁炔-2-醇衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种由式(Ⅰ)所示化合物3

A preparation method of (R) 3-butyne-2-alcohol derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种(R)3
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丁炔
‑2‑
醇衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种(R)3
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丁炔
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醇衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]手性炔丙醇衍生物是合成生物碱、类固醇、倍半萜烯等一类天然产物的重要中间体，
[0003]具体结构式如下：
[0004][0005]目前已有专利(CN102408313A)报道了该中间体的合成方法，该专利公布了以下路线：
[0006]以消旋的3
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丁炔
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醇为原料，先与邻苯二甲酸酐反应，再用R
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苯乙胺成盐拆分，最终得到(R)3
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丁炔
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醇，但是这条路线中，化合物成盐后需进行多次结晶纯化才能得到终产品。也有相关文献报道(R)3
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丁炔
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醇衍生物的制备方法(Thomas Schubert；Werner Hummel；Maria
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Regina Kula；Michael M
ü
ller.Enantioselective Synthesis of Both Enantiomers of Various Propargylic Alcohols by Use of Two Oxidoreductases.EurJOC.2001(22),4181
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4187.)，但这些工艺存在以下问题中的一种或几种：1)拆分过程中会产生大量高浓度含酸废水和废液；2)收率低，生产周期长，增加了生产成本；3)反应体系过大，产能低，不适用于工业放大生产。

技术实现思路

[0007]针对上述问题，本专利技术提供了一种将式式(Ⅰ)所示3
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丁炔
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酮衍生物制备成为式(Ⅱ)所示(R)3
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丁炔
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醇衍生物的方法：
[0008][0009]所述R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；
[0010]所述反应为酶催化反应，所述酶选自羰基还原酶。
[0011]进一步地，所述酶催化反应的温度为20℃～60℃，优选37℃～45℃；
[0012]酶催化反应的时间为12～96小时，优选18～48小时。
[0013]进一步地，所述酶催化反应是在含水溶剂体系中进行的。
[0014]进一步地，所述含水溶剂选自磷酸盐与有机溶剂组成的混合溶剂。
[0015]进一步地，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种；优选的，所述有机溶剂选自
甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、甲苯中的一种或几种；最优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚。
[0016]进一步地，所述式式(Ⅰ)化合物与酶的质量比为100:1～1:1，优选30:1～10:1；
[0017]进一步地，所述式(Ⅰ)所示化合物与辅酶的质量比为10000:1～10:1，优选1000:1～100:1。
[0018]进一步地，所述磷酸盐溶液为pH＝7.2的磷酸盐缓冲液，所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为100:1～1:1，优选10:1～4:1。
[0019]进一步地，所述式式(Ⅰ)化合物与溶剂的质量体积比为1:5～1:20，优选1:10～1:15。
[0020]试验结果证明，本专利技术可以有效地将目标化合物制备出来，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。
[0021]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0022]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
具体实施方式
[0023]实施例中酶试剂来源于日本天野酶制品株式会社，辅酶来源于邦泰生物工程(深圳)有限公司。
[0024]实施例1
[0025](R)3
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丁炔
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醇的制备：
[0026][0027]在磷酸盐缓冲液中(250mL)，3
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丁炔
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酮(50g)，羰基还原酶K1(2.5g)，辅酶(NADPH,0.05g)，甲基叔丁基醚(62.5mL)，异丙醇(10mL)，37℃搅拌反应，26小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(250mL)萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得45g油状物(式(Ⅱ)化合物)，ee＝99.2％,yield＝90％。
[0028]实施例2
[0029]在磷酸盐缓冲液中(500mL)，加入3
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丁炔
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酮(50g)，羰基还原酶K2(2.5g)，辅酶(NADH，0.5g)，甲基叔丁基醚(50mL)，异丙醇(10mL)，45℃搅拌反应，18小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(250mL)萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得42g油状物(式(Ⅱ)化合物)，ee＝99.6％,yield＝84％。
[0030]实施例3
[0031]在磷酸盐缓冲液中(500mL)，加入3
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丁炔
‑2‑
酮(50g)，羰基还原酶K2(1.6g)，辅酶(NADH，0.05g)，甲基叔丁基醚(50mL)，异丙醇(10mL)，45℃搅拌反应，38小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(250mL)萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得44g油状物(式(Ⅱ)化合物)，ee＝99.6％,yield＝88％。
[0032]实施例4
[0033]在磷酸盐缓冲液中(750mL)，3
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丁炔
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酮(50g)，羰基还原酶K3(5g)，辅酶(0.02g)，异丙醚(75mL)，异丙醇(10mL)，室温搅拌，38小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(250mL)萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得41g油状物(式(Ⅱ)化合物)，ee＝98.5％,yield＝82％。
[0034]实施例5
[0035]在磷酸盐缓冲液中(500mL)，加入3
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丁炔
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酮(50g)，羰基还原酶K4(1.6g)，辅酶(NADPH，0.1g)，丙酮(50mL)，异丙醇(10mL)，室温搅拌，48小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(250mL)萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得43.5g油状物(式(Ⅱ)化合物)，ee＝97.5％,yield＝87％。
[0036]实施例6
[0037](R)1
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丁炔
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醇的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.将式(Ⅰ)所示化合物3
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丁炔
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酮衍生物制备式(Ⅱ)所示化合物(R)3
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丁炔
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醇衍生物的方法，其特征在于其特征在于包括如下步骤：1)以式(Ⅰ)所示化合物为原料，在含水溶剂体系中，以异丙醇为氢源，经酶催化还原得到(R)3
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丁炔
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醇衍生物；其中，所述R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；所述酶选自羰基还原酶；所述辅酶选自还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(简称为NADPH)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(简称为NADH)。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酶催化反应的温度为20℃～60℃；酶催化反应的时间为12～96小时。3.根据权利要求1或2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡锦千，张启军，
申请(专利权)人：张邦成都生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：