3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及一种3

【技术实现步骤摘要】
3
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(4
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甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及两种化合物及其制备方法和其在合成尼洛替尼中的用途。

技术介绍

[0002]尼洛替尼(Nilotinib，商品名Tasigna)是一种具有高度选择性的酷氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司开发，于2007年10月批准上市，临床上用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病。很多专利已经报道了尼洛替尼的合成方法，其中3
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(4
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甲基
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1H
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咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺是合成尼洛替尼关键的中间体。
[0003]目前，合成3
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(4
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甲基
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1H
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咪唑
‑1‑
基)<br/>‑5‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物I、化合物II和化合物VII，具有如下结构：2.一种制备如权利要求1所述化合物I的方法，其特征在于：在碱和反应溶剂1的存在下，化合物III与卤代丙酮反应制备化合物I，其中，X为Cl、Br。化合物III与卤代丙酮的摩尔比为1:1.0～2.0；碱试剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸锂，优选为碳酸钾或碳酸铯；化合物III与碱的摩尔比为1:1.1
‑
3.5；反应溶剂1选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选N,N
‑
二甲基甲酰胺；反应温度为60
‑
120℃，优选90
‑
110℃。3.一种制备如权利要求1所述化合物II的方法，其特征在于：化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物II4.根据权利要求3所述制备化合物II的方法，其特征在于：当化合物I与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液反应时，化合物I与甲乙酐的摩尔比为1:1.0
‑
2.0；或化合物I与乙酸酐和甲酸的摩尔比为1:1.0
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2.0：2.0
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5.0；反应溶剂2选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为0
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40℃，优选0
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20℃。5.一种由化合物II制备化合物V的方法，其特征在于：在反应溶剂3存在下，化合物II与乙酸铵反应制备化合物V，
化合物II与乙酸铵的摩尔比为1:1.3～4.0；反应溶剂3为有机溶剂，优选为乙酸；反应温度为80
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130℃，优选90
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120℃。6.一种由化合物IV制备化合物III的方法，其特征在于：化合物IV与催化剂、氨溶液反应制备化合物III氨溶液选自氨甲醇、氨乙醇、氨水，氨水/乙二醇及其各种组合，优选氨水/乙二醇；化合物IV与氨的摩尔比为1:5～20；催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志攀，勾中彪，乔智涛，王赛君，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：