一种1,3,4-三取代-5-氰基吡唑衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤药物劳拉替尼（Lorlatinib，PF

【技术实现步骤摘要】
一种1,3,4
‑
三取代
‑5‑
氰基吡唑衍生物的合成方法


[0001]本专利技术涉及1,3,4,5
‑
四取代1H
‑
吡唑衍生物的合成，特别是采用溴代丙酮为最初起始原料进行缩合、关环、溴代、氨解、甲基化、脱水、N
‑
H保护等反应步骤的N
‑
Boc
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑5‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑合成方法。

技术介绍

[0002]劳拉替尼（Lorlatinib，PF
‑
06463922），英文命名为：(R)
‑
26
‑
amino
‑
55
‑
fluoro
‑
11,4,7
‑
trimethyl
‑6‑
oxo
‑
11H
‑3‑
oxa
‑7‑
aza
‑
2(3,5)
‑
pyridina
‑
1(4,3)
‑
pyrazola
‑
5(1,2)
‑
benzenacyclooctaphane
‑
15
‑
carbonitrile，CAS号：1454846
‑
35
‑
5，分子式：C
21
H
19
FN6O2，分子量：406.4。Lorlatinib是第三代ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂。第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是一种ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，美国FDA在2016年批准Crizotinib可用于治疗携带ROS
‑
1基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。不幸的是，大部分患者在治疗后的12个月内对Crizotinib产生耐药性，并发生获得性耐药突变。近几年，已经不断涌现出多个疗效好、毒性低的第二代ALK抑制剂：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。然而顽固的肿瘤很快就对这些新抑制剂产生了耐药性。面对Crizotinib及第二代ALK抑制剂的耐药，科学家们开始研发第三代ALK抑制剂，即可用于对Crizotinib及第二代ALK抑制剂耐药的、发生中枢神经系统转移的NSCLC患者仍有疗效的药物。第三代ALK抑制剂即是由辉瑞公司研发的Lorlatinib。2017年4月27日辉瑞宣布，FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
[0003]关于劳拉替尼的合成及其中间体的合成方法文献报道较多，但其合成路线中最有工业化应用潜力的路线（参考文献：JohnsonTW,RichardsonPF,BaileyS,etal.JournalofMedicinalChemistry,2014,57(11):4720
‑
4744），如反应式1所示，化合物1（4
‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑5‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑衍生物）和化合物2通过Suzuki
‑
Miyaura偶联得到化合物3，再通过酯的水解得到羧酸，然后脱Boc保护得到中间体化合物，最后通过形成分子内酰胺键，形成了大环化合物，即Lorlatinib。此外，CN109232607A，EP3415518A1，WO2018137679A1等文献也相继公开了劳拉替尼的合成方法。但几乎所有报道劳拉替尼合成方法的公开文献中，N
‑
Boc
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑5‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑衍生物都作为劳拉替尼必须中间体，因此，研究它的合成具有的理论及实际应用价值。
[0004]关于4
‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑5‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑衍生物的合成，文献报道较少，目前主要集中在两篇文献（Elleraas J , Ewanicki J , Johnson T W , et al. Conformational Studies and Atrop
‑ꢀ
isomerism Kinetics of the ALK Clinical Candidate Lorlatinib (PF
‑
06463922) and Desmethyl Cong
‑ꢀ
eners[J]. Angewandte Chemie, 2016, 128(11):3654
‑
3659；Huang D , Huang M, Liu W, et al. Design, synthesis and biological evaluation of 1H
‑
pyrazole
‑5‑
carboxamide derivatives as potential fungici
‑ꢀ
deal and insecticidal agents[J]. Chemical Papers, 2017, 71(6) : 2053
–
2061.）。
[0005]以草酸二乙酯为起始原料（如反应式2所示），在乙醇
‑
乙醇钠反应体系中与丙酮进行缩合反应，合成得到乙酰丙酮酸乙酯（化合物C1）；化合物C1再与甲基肼进行关环反应得到1，3
‑
二甲基吡唑
‑5‑
甲酸乙酯（化合物C2）；化合物C2再与NBS进行溴代反应得到4
‑
溴
‑
1，3
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酸乙酯（化合物C3）；化合物C3 在氨水溶液中进行氨解反应得到4
‑
溴
‑
1,3
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺（化合物C4）；化合物C4在五氧化二磷、三氯氧磷等强脱水剂下加热生成4
‑
溴
‑5‑
氰基
‑
1,3
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑（化合物C5），化合物C5再进行第二次溴代反应得到4
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
Boc
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑5‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑的合成方法，其特征在于以1,3
‑
二溴丙酮和草酸二乙酯为起始原料，通过缩合、关环、氨解、甲基化、脱水、N
‑
H保护等6步反应，最终合成N
‑
Boc
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑5‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑，主要反应式如下：其具体实验操作步骤为：第一步，缩合反应步骤，3,5
‑
二溴
‑
2,4
‑
二氧代
‑
戊酸乙酯（化合物D1）的合成：在氮气保护下，在三颈瓶中依次加入叔丁醇钾、无水低级脂肪醇，在冰水浴中搅拌均匀； 然后加入草酸二乙酯，搅匀后，保持反应温度在2 O
C ~5 O
C之间，缓慢滴加1,3
‑
二溴丙酮，滴加完后，保持该温度反应半小时，自然升至室温反应，气相色谱（GC）检测原料1,3
‑
二溴丙酮反应情况，确定反应完成后，反应液倒入冰水中，使用1mol/L盐酸调节至中性，用一定量乙酸乙酯萃取水相4次； 合并后的乙酸乙酯有机层，再采用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水各洗涤1次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3,5
‑
二溴
‑
2,4
‑
二氧代
‑
戊酸乙酯（化合物D1）粗品，粗品采用减压蒸馏，收率35
‑
43%，气相色谱归一化含量为95
‑
98%；第二步，关环反应步骤，4
‑
溴
‑3‑
溴甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯（化合物D2）的合成：在氮气保护下，在配备机械搅拌的三颈瓶中依次加入溶剂低级脂肪醇、前述反应制备的3,5
‑
二溴
‑
2,4
‑
二氧代
‑
戊酸乙酯（化合物D1）、二环己基碳二亚胺（DCC）、少量冰乙酸, 加热回流下，滴加甲肼，滴加完后，继续剧烈搅拌反应一定时间，气相色谱（GC）监测原料3,5
‑
二溴
‑
2,4
‑
二氧代
‑
戊酸乙酯反应情况，确认其反应完全后，减压除去溶剂，所得固体用甲苯与水的混合溶剂，搅拌分散，使用1当量盐酸调节pH=5；分液，有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液、蒸馏水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩溶剂甲苯，得到4
‑
溴
‑3‑
溴甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯（化合物D2）粗品，灰色固体，收率85
‑
93%，液相色谱归一化含量
为88
‑
95%，可以不进一步纯化，直接用于下一步反应；第三步，氨解反应步骤，3
‑
氨甲基
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺（化合物D3）的合成：将一定量含氨4%的乙醇溶液用冰盐浴冷却到在0~2
O
C，机械搅拌下，缓慢滴加含4
‑
溴
‑3‑
溴甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯（化合物D2）的乙醇溶液，在0~2 O
C搅拌5小时，然后升温到25 O
C搅拌10
‑
20小时；TLC监测，原料化合物D2反应完全，减压回收过量的氨，然后减压蒸出大部分乙醇，冷却后，向残余物中加入适量水、氯仿，搅拌溶解，分液，水层再用少量氯仿萃取一次，合并后的氯仿有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩氯仿，得到3
‑
氨甲基
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺（化合物D3）粗品，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:3）分离纯化，得到近白色固体，收率72~80%，液相色谱归一化含量为94~97%；第四步，甲基化反应步骤，4
‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺（化合物D4）的合成：氮气保护下，将3
‑
氨甲基
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺（化合物D3）加入到非质子极性溶剂中，加入无机碱，控制温度0~5 O
C，滴加甲基化试剂，滴加完后升温到25 O
C下，反应6小时，反应结束后，将反应液倒入适量水中，用乙酸乙酯萃取3...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨维清，葛宴兵，胡磊，蒋琳，刘星雨，谢雅琳，陈佳芯，孙蕾，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：