二氧化硅气凝胶在制备伊马替尼制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了二氧化硅气凝胶在制备伊马替尼制剂中的应用。本申请的第一方面，提供二氧化硅气凝胶在制备减低毒性的伊马替尼制剂中的应用。根据本申请实施例的应用，至少具有如下有益效果：作为水溶性药物，商品化甲磺酸伊马替尼通常在20～30min之间达到接近100％的溶出率，这种快速释出可能对其毒副作用有一定影响，因此，通过将二氧化硅气凝胶应用到甲磺酸伊马替尼的制剂的制备中，二氧化硅气凝胶的孔隙率高、比表面积大、生物相容性好，通过这种方式在实现伊马替尼缓慢释放的同时提高了作用效果，作用期间药物浓度和给药频率得以大幅下降，也就降低了毒副作用。也就降低了毒副作用。也就降低了毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
二氧化硅气凝胶在制备伊马替尼制剂中的应用


[0001]本申请涉及药物制剂
，尤其是涉及二氧化硅气凝胶在制备伊马替尼制剂中的应用。

技术介绍

[0002]慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是多能造血干细胞的恶性增殖所导致的肿瘤疾病。90％以上的患者在初次诊断时为慢性期(CP)，如果没有经过及时、有效的药物治疗，常常会在1～4年后进入加速期(AP)，并在几个月到数年时间内进入急变期(BP)。AP和BP阶段的预后极差，所以治疗重点在于CP阶段。干扰素α是上个世纪CML
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CP的一线治疗，然而效果不容乐观，但酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现彻底改变了CML
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CP的治疗现状。
[0003]伊马替尼(Imatinib Mesylate，格列卫)是第一代TKI，其在2003年成为CML
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CP的一线治疗，能够明显改善CML患者的长期预后和生存。随后研发人员又相继开发出第二代TKI(包括达沙替尼、尼罗替尼和博舒替尼)以及第三代TKI帕纳替尼，然而考虑到费用、可及性等因素，伊马替尼仍是全球范围内最常用的TKI。但伊马替尼仍然存在严重的毒副作用，已知的不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性，对患者的身体机能产生严重伤害。因此，有必要提供一种毒性更低的伊马替尼制剂用于临床治疗。

技术实现思路

[0004]本申请旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本申请提出一种二氧化硅气凝胶在制备伊马替尼制剂中的应用，以此期望减低其毒性。
[0005]本申请的第一方面，提供一种二氧化硅气凝胶在制备减低毒性的伊马替尼制剂中的应用。
[0006]根据本申请实施例的应用，至少具有如下有益效果：
[0007]作为易溶性药物，商品化甲磺酸伊马替尼通常在20～30min之间达到接近100％的溶出率，这种快速释出可能对其毒副作用有一定影响，因此，通过将二氧化硅气凝胶应用到甲磺酸伊马替尼的制剂的制备中，二氧化硅气凝胶的孔隙率高、比表面积大、生物相容性好，通过这种方式在实现伊马替尼缓慢释放的同时提高了作用效果，作用期间药物浓度和给药频率得以大幅下降，也就降低了毒副作用。
[0008]本申请的第二方面，提供一种甲磺酸伊马替尼制剂，该甲磺酸伊马替尼制剂包括二氧化硅气凝胶微球和分散在二氧化硅气凝胶微球中的甲磺酸伊马替尼。
[0009]根据本申请实施例的甲磺酸伊马替尼制剂，至少具有如下有益效果：
[0010]本申请实施例所提供的甲磺酸伊马替尼制剂利用二氧化硅气凝胶作为载体，其高孔隙率和较大的比表面积可以使得其中负载的甲磺酸伊马替尼能够起到良好的缓释作用，溶出时间相比于现有的商品化甲磺酸伊马替尼大大延长，但其作为酪氨酸激酶抑制剂的效果仍得以保证。因而在达到相同的药效的情况下，采用本申请实施例所提供的甲磺酸伊马
替尼制剂所使用的药量更少，这也更有利于降低副作用。此外，从缓释的角度来讲，采用本申请实施例所提供的甲磺酸伊马替尼制剂相比于现有的普通制剂而言，可以大大降低给药频率，从而能够显著增加患者的顺应性并降低药物的副作用。
[0011]在本申请的一些实施方式中，甲磺酸伊马替尼和二氧化硅气凝胶微球的质量比为1：(1～5)。优选地，甲磺酸伊马替尼和二氧化硅气凝胶微球的质量比为1：(1～3)；更优选地，甲磺酸伊马替尼和二氧化硅气凝胶微球的质量比为1：(1.5～2.5)；进一步优选地，甲磺酸伊马替尼和二氧化硅气凝胶微球的质量比为1：2。
[0012]在本申请的一些实施方式中，二氧化硅气凝胶微球的平均粒径D50为4～10μm。
[0013]在本申请的一些实施方式中，二氧化硅气凝胶微球的粒径分布为1～100μm。
[0014]本申请的第三方面，提供前述的甲磺酸伊马替尼制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0015]将甲磺酸伊马替尼溶于有机溶剂，得到溶液；
[0016]将二氧化硅气凝胶投入溶液中混合均匀，待完全吸附后烘干，得到载药二氧化硅气凝胶；
[0017]将载药二氧化硅气凝胶溶解、均质、造粒，得到甲磺酸伊马替尼制剂。
[0018]根据本申请实施例的甲磺酸伊马替尼制剂的制备方法，至少具有如下有益效果：
[0019]利用毛细管作用力使二氧化硅气凝胶对甲磺酸伊马替尼进行物理吸附，从而完成甲磺酸伊马替尼的负载，最后通过均质造粒的方式制备得到载药微球，以此实现甲磺酸伊马替尼的缓慢释放，有望延长药物的半衰期和有效作用时间，提高药物的治疗效果，降低药物的毒副作用。
[0020]在本申请的一些实施方式中，均质的压强为100～500bar，时间为5～20min。通过控制均质的压强和时间，使载药二氧化硅气凝胶尽可能地细化并均匀，提高造粒后制剂的均匀缓释效果。
[0021]在本申请的一些实施方式中，造粒的方式为喷雾造粒。通过喷雾造粒的方式使均质后的载药二氧化硅气凝胶迅速干燥成为球形颗粒，保持载药二氧化硅气凝胶原有的均一特性，从而保证造粒后的均匀缓释效果。
[0022]在本申请的一些实施方式中，喷雾造粒的温度为100～150℃，速率为100～150mL/h。通过调节喷雾造粒的温度和速率，使载药微球最终的成型效果良好。
[0023]在本申请的一些实施方式中，有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的至少一种。甲磺酸伊马替尼作为易溶性药物，可以选择合适性质的有机溶剂进行溶解，以方便后续过程中的吸附，从而达到更高的载药量。
[0024]在本申请的一些实施方式中，将载药二氧化硅气凝胶溶解为采用水溶解载药二氧化硅气凝胶。
[0025]本申请实施例中所涉及的二氧化硅气凝胶密度小、孔隙率高、比表面积大，具有生物惰性和良好的生物相容性，是一种理想的药物载体，可通过毛细血管作用力实现对伊马替尼药物的物理吸附，得到载药微球。而基于二氧化硅气凝胶的伊马替尼载药微球制剂可以实现伊马替尼的缓慢释放，有望延长药物的半衰期和有效作用时间，提高药物的治疗效果，降低伊马替尼的毒副作用，有望用于临床治疗。
[0026]本申请的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变
得明显，或通过本申请的实践了解到。
附图说明
[0027]图1是本申请的实施例1中载药微球的扫描电镜图。
[0028]图2是本申请的实施例1中载药微球的粒径分布图。
[0029]图3是本申请的实施例1中伊马替尼、载药微球和二氧化硅气凝胶的XRD衍射图谱。
[0030]图4是本申请的实施例1中伊马替尼、载药微球和二氧化硅气凝胶的红外光谱图。
[0031]图5是本申请的实施例2中载药微球的体外释放曲线。
[0032]图6是本申请的实施例3中载药微球与商品化伊马替尼的抗肿瘤实验的肿瘤细胞活性结果。
具体实施方式
[0033]以下将结合实施例对本申请的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本申请的目的、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.二氧化硅气凝胶在制备减低毒性的甲磺酸伊马替尼制剂中的应用。2.甲磺酸伊马替尼制剂，其特征在于，包括二氧化硅气凝胶微球和分散在所述二氧化硅气凝胶微球中的甲磺酸伊马替尼。3.根据权利要求2所述的甲磺酸伊马替尼制剂，其特征在于，所述甲磺酸伊马替尼和所述二氧化硅气凝胶微球的质量比为1：(1～5)。4.根据权利要求2所述的甲磺酸伊马替尼制剂，其特征在于，所述二氧化硅气凝胶微球的平均粒径D50为4～10μm。5.根据权利要求2所述的甲磺酸伊马替尼制剂，其特征在于，所述二氧化硅气凝胶微球的粒径分布为1～100μm。6.权利要求2至5任一项所述的甲磺酸伊马替尼制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：王潇潇，张冉冉，康飞宇，王路，
申请(专利权)人：清华伯克利深圳学院筹备办公室，
类型：发明
国别省市：