一种FAP抑制剂和靶向FAP的核素探针及应用制造技术

本发明专利技术属于核医学药物领域，涉及一种FAP抑制剂和靶向FAP的核素探针及应用。该FAP抑制剂为具有式I所示结构的化合物中的至少一种，其中，A为取代或未取代的苯基、吡啶基、吡唑基或噻吩基，R2为氢原子或卤素。与已被广泛接受的

【技术实现步骤摘要】
一种FAP抑制剂和靶向FAP的核素探针及应用


[0001]本专利技术属于核医学药物领域，具体地，涉及一种FAP抑制剂、基于该FAP抑制剂的靶向FAP的核素探针，以及所述抑制剂和探针在制备靶向FAP的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂中的应用。

技术介绍

[0002]成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein，FAP)，又称为脯氨酸内肽酶FAP或seprase，是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶。在正常成人体内，FAP在子宫内膜、子宫颈、胆囊、膀胱中存在一定程度的表达，在90％以上的上皮样恶性肿瘤间质中活化的成纤维细胞表面高表达，包括乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌、前列腺癌和胰腺癌，但在其他组织、良性或癌前病变的上皮损伤中几乎不表达。此外，研究发现，FAP在炎症和细胞纤维化相关的疾病中也明显表达，包括伤口愈合、类风湿性关节炎、骨关节炎、肝硬化、肺纤维化、心肌梗死后的心室重构。这些表达差异使得FAP成为了癌症和炎症疾病潜在的影像学和放射治疗靶点。
[0003]经过近30年的发展，靶向FAP的放射性诊疗药物取得了重大进展，包括放射性核素标记的抗体(如单克隆抗体mF19及其人源化产物sibrotuzumab、人鼠交叉反应抗体ESC11和ESC14、可结晶片段带有突变的抗体28H1)、环肽(如FAP
‑
2286)以及小分子抑制剂。其中，小分子抑制剂受到了最广泛的关注和研究，因其具有分子量低、组织穿透力强、特异性高、结构易于改造和修饰以便于放射性标记等特点。
[0004]目前，通过2<br/>‑
硼酸基、氰基或α
‑
酮酰胺取代的吡咯烷来替代脯氨酸残基从而抑制FAP催化中心的丝氨酸活性是FAP小分子抑制剂的主要研发方向。其中，氰基类抑制剂受到了最广泛的关注，一方面，该类抑制剂对FAP的选择性优于类似结构的硼酸类抑制剂，另一方面，其体内稳定性优于α
‑
酮酰胺类抑制剂。
[0005]基于氰基类抑制剂的构效关系研究，Jansen等人于2014年优选出N
‑
(4
‑
喹啉)
‑
甘氨酸
‑
(2
‑
氰基
‑
4,4
‑
二氟)吡咯烷(UAMC
‑
1110)结构，该化合物具有高的FAP亲和性和选择性(vs DPP IV、PREP)、良好的体内稳定性和较为持久的FAP抑制性(J Med Chem 2014,57(7),3053
‑
3074)。随后，以UAMC
‑
1110为先导化合物开发了系列诊疗药物，已进行临床前研究的包括
68
Ga
‑
FAPI
‑
04、
68
Ga
‑
FAPI
‑
46、
68
Ga
‑
DOTA.SA.FAPi、
68
Ga
‑
OncoFAP
‑
DOTAGA、Al
18
F
‑
FAPI
‑
42、Al
18
F
‑
FAPI
‑
74、
99m
Tc
‑
FAPI
‑
34、
177
Lu
‑
FAPI
‑
04、
177
Lu
‑
DOTA.(SA.FAPi)2等，为多种癌症病灶的精准定位和靶向杀伤提供了有力的工具。
68
Ga
‑
FAPI
‑
04、Al
18
F
‑
FAPI
‑
42用于心肌梗死、肺动脉高压患者的心脏活化的成纤维细胞成像研究提示，FAP显像能够检测纤维化病灶。
[0006]177
Lu
‑
FAPI
‑
04等放射性治疗药物的肿瘤摄取较低、体内清除过快，限制了长半衰期治疗核素对靶细胞或组织的杀伤作用。因此，开发肿瘤摄取更高、滞留时间更长、非靶组织摄取低且清除快的FAP靶向探针，对于推动FAP靶向诊疗一体化药物具有重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种FAP抑制剂、基于该FAP抑制剂的靶向FAP的核素探针，以及所述抑制剂和探针在制备靶向FAP的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂中的应用。
[0008]本专利技术的第一方面提供一种FAP抑制剂，该FAP抑制剂为具有式I所示结构的化合物中的至少一种，
[0009][0010]其中，A为取代或未取代的苯基、吡啶基、吡唑基或噻吩基，R2为氢原子或卤素。
[0011]根据本专利技术一种优选实施方式，A为苯基或吸电子基团取代的苯基，FAP亲和性测试结果表明，苯环上加入吸电子基可进一步提高化合物的亲和性，所述吸电子基团优选为氰基、硝基、三卤甲基或卤素。
[0012]本专利技术中，R2所代表的所述卤素优选为氟或氯，更优选为氟。
[0013]更具体地，所述FAP抑制剂选自以下化合物中的至少一种：
[0014][0015][0016][0017]上述化合物可通过本领域常规有机合成方法制备得到，其可采用如图2所示的合成路线。路线中所涉及的各种原料均可商购获得，各步骤工艺条件均可参考有机合成领域公知的反应条件。
[0018]本专利技术的第二方面提供一种靶向FAP的核素探针，该探针为放射性核素标记的上述的FAP抑制剂。通常，放射性核素标记在化合物羧基的一端。
[0019]对探针进行放射性核素标记的方法可以为本领域常规方法。例如，首先在抑制剂上连接核素螯合基团，然后再标记放射性核素。
[0020]上述方式获得的所述探针包括FAP抑制剂单元和放射性核素标记单元，所述放射性核素标记单元包括核素螯合基团和放射性核素。
[0021]根据本专利技术，所述核素螯合基团通常指双功能螯合剂形成的基团，所述双功能螯合剂可选自DOTA、NOTA、NODA、NODAGA、DOTP、TETA、ATSM、PTSM、EDTA、EC、HBEDCC、DTPA、SBAD、BAPEN、Df、DFO、TACN、NO2A/NOTAM、CB
‑
DO2A、Cyclen、NOTA
‑
AA、DO3A、DO3AP、HYNIC、MAS3、MAG3或异腈。
[0022]上述双功能螯合剂的结构为本领域技术人员公知，例如，DOTA和NOTA结构分别如下所示：
[0023][0024]根据目标用途不同，选择标记不同类型的放射性核素，例如，可标记诊断用放射性核素或治疗用放射性核素。
[0025]根据本专利技术一种具体实施方式，所述探针的结构如配体CY01、配体CY02和配体CY03所示。
[0026]本专利技术所述的FAP本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种FAP抑制剂，其特征在于，该FAP抑制剂为具有式I所示结构的化合物中的至少一种，其中，A为取代或未取代的苯基、吡啶基、吡唑基或噻吩基，R2为氢原子或卤素。2.根据权利要求1所述的FAP抑制剂，其特征在于，A为苯基或吸电子基团取代的苯基，所述吸电子基团优选为氰基、硝基、三卤甲基或卤素。3.根据权利要求1所述的FAP抑制剂，其特征在于，所述卤素为氟或氯。4.根据权利要求1所述的FAP抑制剂，其特征在于，所述FAP抑制剂选自以下化合物中的至少一种：
5.一种靶向FAP的核素探针，该探针为放射性核素标记的权利要求1
‑
4中任意一项所述的FAP抑制剂。6.根据权利要求5所述的靶向FAP的核素探针，其中，所述探针包括FAP抑制剂单元和放射性核素标记单元，所述放射性核素标记单元包括核素螯合基团和放射性核素。7.根据权利要求5或6所述的靶向FAP的核素探针，其中，所述放射性核素为诊断用放射性核素或治疗用放射性核素；所述诊断用放射性核素优选为
68
Ga、
64
Cu、
18
F、
86
Y、
90
Y、
89
Zr、
111
In、
99m
Tc、
11
C、
123
I、
125
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨敏福，杨兴，甘倩倩，张宁，张建华，范岩，
申请(专利权)人：北京大学第一医院，
类型：发明
国别省市：