一种靶向性配体及其用于治疗性核酸缀合物的用途制造技术

本发明专利技术属于化学领域，尤其涉及一种靶向性配体及其用于治疗性核酸缀合物的用途。该靶向性配体包括下述组成：n个靶向基团，n个连接臂，一个分支骨架和一个尾接子。其中，n是1～4的整数，分支骨架的分支数目适应由n所指示的靶向基团与连接臂形成的基团数目。本发明专利技术所公开的靶向性配体可用于连接治疗性核酸，并将其靶向递送至肝细胞。本发明专利技术所公开的靶向性配体与治疗性核酸(包括表达抑制性寡聚化合物或RNAi剂)形成的缀合物，能够在低剂量下实现有效的基因沉默，为人类重大疾病患者尤其是肝脏靶标相关，如高血脂症等患者带来了福音。如高血脂症等患者带来了福音。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向性配体及其用于治疗性核酸缀合物的用途


[0001]本专利技术属于化学领域，尤其涉及一种靶向性配体及其用于治疗性核酸缀合物的用途。
技术背景
[0002]将治疗性物质，如化学小分子、核酸及多肽药物等向受试者目标组织、器官的递送，对于此类物质治疗性作用的发挥至关重要，具有诊断作用的物质也需要被精准递送至生物体的目标位置而实现对疾病等的诊断。并且，向特定位置高效递送化学物质/化合物可以限制或在一定程度上消除由于物质给予而可能导致的不良结果，例如其对非目标组织、器官的毒性或脱靶效应等。为实现上述目的，一种有效的方法是将治疗性物质等，与能够被目标组织处受体特异性识别/结合的靶向性配体/化合物(作为药物载体)相连接。
[0003]核酸类物质作为治疗剂/药物具有广阔的应用前景，尤其是近年来通过RNA干扰(RNA interference，RNAi)技术重大突破而随之诞生的小干扰核酸(small interfering RNA，siRNA)药物，通过基因转录后沉默而抑制蛋白质的表达，对于人类重大疾病以及基因遗传性疾病的治疗具有重要意义。其它小核酸技术，如反义核酸(ASO)、微小RNA(miRNA)，同样是通过对特定基因的沉默来抑制蛋白表达，达到疾病治疗目的。核酸类物质本身不具有组织器官的靶向性，因此高效递送系统成为小核酸药物开发中的核心关键技术，目前全球范围内对小核酸递送系统研究最广泛的是一类肝靶向缀合递送技术。
[0004]去唾液酸糖蛋白受体(ASGP
‑
R)是肝细胞上高表达的跨膜糖蛋白，能够特异性识别半乳糖(Gal
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)、N
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乙酰氨基半乳糖(GalNAc
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)等糖残基，并且其对GalNAc的亲和力比Gal高50倍。哺乳动物肝细胞表达的ASGP
‑
R可以通过识别半乳糖或半乳糖胺与药物的共价偶联物，实现药物靶向于肝脏(P.H.Weigel et al.Biochim.Biophys.Acta.2002,1572,341
‑
363；S.Ishibashi,et al.J.Biol.Chem.1994,269,27803
‑
27806)。此外，通过重复靶向单元实现的多价效应可以显著提高结合亲和力(E.A.L.Biessen,et al.J.Med.Chem.1995,38,9,1538
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1546)。三触角簇状糖苷的首次公开之一见于美国专利第US 5,885,968号中，具有三个GalNAc配体并包含磷酸酯基团的缀合物是已知化合物(Dubber,et al.Bioconjugate Chem.2003,14(1),239
‑
246)，包含三个GalNAc配体的簇状化合物能够结合ASGP
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R并被摄取入肝细胞中(Khorev,et al.Bioorg.Med.Chem.2008,16,9,5216
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5231)。ASGP
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R非常适合作为肝细胞靶向递送药物系统的识别和转运介质，GalNAc配体
‑
siRNA偶联物能够通过配体与ASGP
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R之间的特异性识别和相互作用将siRNA转运到所需的组织和细胞中，这种主动靶向策略不仅可以减少siRNA在非预期组织中的积累，从而降低或避免不良副作用和毒性，还能够在低剂量下实现有效的基因沉默。
[0005]因此，专利技术合适的靶向性配体，对于构建高效递送系统至关重要。

技术实现思路

[0006]本专利技术发现了一种新的靶向性配体，可用于将RNAi剂递送到目标细胞中，以构建
高效递送系统。具体的，可用于肝靶向缀合递送技术中。
[0007]具体的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]本专利技术第一个方面公开了一种靶向性配体，包括式I的结构：
[0009]其包括尾接子，分支骨架，一个或多个连接臂，以及一个或多个靶向基团；
[0010]其中，n是1～4的整数，分支骨架的分支数目适应由n所指示的靶向基团与连接臂形成的基团数目。
[0011]优选的，所述靶向性配体，其靶向基团通过糖苷键与连接臂相连，独立地选自：半乳糖基、2
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氨基
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半乳糖基、2
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乙酰氨基
‑
半乳糖基、2
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甲酰胺基
‑
半乳糖基、2
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丙酰胺基
‑
半乳糖基。
[0012]优选的，所述靶向性配体，其靶向基团是2
‑
乙酰氨基
‑
半乳糖基。
[0013]优选的，所述所述靶向性配体，其分支骨架通过氨基残基与连接臂相连，且通过羰基残基与尾接子相连，选自下述结构：
[0014]结构a1，其中，x和y相同或不同，分别选自1～4的整数；
[0015]结构a2，其中，p和q相同或不同，分别选自1～4的整数。
[0016]优选的，所述的靶向性配体，其连接臂通过羰基残基与与分支骨架相连，独立地选自下述结构：
[0017]结构b1，其中n是1～3的整数；结构b2，其中n是1～2的整数；结构b3；结构b4，结构b5。
[0018]优选的，所述靶向性配体，其分支骨架通过羰基残基与连接臂相连，且通过氨基残基与尾接子相连，选自如下结构：
[0019]结构a3，其中，m是1～5的整数；
[0020]结构a4，其中，x和y分别独立选自1～3的整数。
[0021]更优选的，所述的靶向性配体，其连接臂通过氨基残基与分支骨架相连，独立地选自下述结构：
[0022]结构b6，其中n是1～2的整数；
[0023]结构b7，其中n是1～2的整数，m是1～5的整数；结构b8，其中n是1～2的整数；
[0024]结构b9，其中n是1～2的整数；
[0025]结构b10，其中n是1～5的整数；
[0026]结构b11，其中n是1～2的整数，m是1～5的整数；结构b12，其中n是1～5的整数；
[0027]结构b13，其中n是1～2的整数，m是1～5的整数；
结构b14，其中n是1～5的整数；
[0028]结构b15，其中n是1～5的整数；
[0029]结构b16，其中n是1～5的整数；
[0030]结构b17，其中n是1～3的整数。
[0031]优选的，所述靶向性配体，其分支骨架通过羰基残基与连接臂相连，且通过氨基残基与尾接子相连，选自如下结构：
[0032]结构a4，其中，x和y分别独立选自1～3的整数，且x和y不同时为2；
[0033]结构a5。
[0034]优选的，所述靶向性配体，其连接臂通过氨基残基与分支骨架相连，独立地为结构b18：
[0035]优选的，所述靶向性配体，其分支骨架通过羰基残基与连接臂相连，且通过氨基残基与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向性配体，包括式I的结构：其包括尾接子，分支骨架，一个或多个连接臂，以及一个或多个靶向基团；其中，n是1～4的整数，分支骨架的分支数目适应由n所指示的靶向基团与连接臂形成的基团数目。2.如权利要求1所述靶向性配体，其靶向基团通过糖苷键与连接臂相连，独立地选自：半乳糖基、2
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氨基
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半乳糖基、2
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乙酰氨基
‑
半乳糖基、2
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甲酰胺基
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半乳糖基、2
‑
丙酰胺基
‑
半乳糖基。3.如权利要求2所述的靶向性配体，其靶向基团是2
‑
乙酰氨基
‑
半乳糖基。4.如权利要求1～3任一项所述靶向性配体，其分支骨架通过氨基残基与连接臂相连，且通过羰基残基与尾接子相连，选自下述结构：其中，x和y相同或不同，分别选自1～4的整数；其中，p和q相同或不同，分别选自1～4的整数。5.如权利要求4所述的靶向性配体，其连接臂通过羰基残基与与分支骨架相连，独立地选自下述结构：其中n是1～3的整数；其中n是1～3的整数；其中n是1～2的整数；其中n是1～2的整数；6.如权利要求1～3任一项所述靶向性配体，其分支骨架通过羰基残基与连接臂相连，
且通过氨基残基与尾接子相连，选自如下结构：其中，m是1～5的整数；其中，x和y分别独立选自1～3的整数。7.如权利要求6所述的靶向性配体，其连接臂通过氨基残基与分支骨架相连，独立地选自下述结构：其中n是1～2的整数；其中n是1～2的整数，m是1～5的整数；其中n是1～2的整数；其中n是1～2的整数；其中n是1～5的整数；其中n是1～2的整数，m是1～5的整数；其中n是1～5的整数；其中n是1～2的整数，m是1～5的整数；
其中n是1～5的整数；其中n是1～5的整数；其中n是1～5的整数；其中n是1～3的整数。8.如权利要求1～3任一所述靶向性配体，其分支骨架通过羰基残基与连接臂相连，且通过氨基残基与尾接子相连，选自如下结构：其中，x和y分别独立选自1～3的整数，且x和y不同时为2；9.如权利要求8所述靶向性配体，其连接臂通过氨基残基与分支骨架相连，独立地为结构b18：其中n是1～3的整数。10.如权利要求1～3任一所述靶向性配体，其分支骨架通过羰基残基与连接臂相连，且通过氨基残基与尾接子相连，为结构a6：
11.如权利要求10所述靶向性配体，其连接臂通过氨基残基与分支骨架相连，独立地选自如下结构：其中n是1～2的整数；其中n是1～2的整数，m是1～5的整数；其中n是1～2的整数；其中n是1～2的整数；其中n是1～5的整数；其中n是1～2的整数，m是1～5的整数；其中n是1～5的整数；其中n是1～2的整数，m是1～5的整数；其中n是1～5的整数；其中n是1～5的整数；
其中n是1～5的整数；其中n是1～3的整数；其中n是1～3的整数。12.如权利要求1～5任一项所述靶向性配体，其尾接子通过氨基残基与分支骨架相连，选自下述结构：其中n是1～2的整数。13.如权利要求1～3及6～9任一项所述靶向性配体，其尾接子通...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海霖，刘兆贵，赵维峰，付中国，王正勇，陈璞，
申请(专利权)人：纳肽得有限公司，
类型：发明
国别省市：