抗CD45免疫球蛋白的放射性标记及其使用方法技术

本文公开了可用于治疗血红蛋白病和血液疾病的组合物和方法。所述组合物包括锕

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】three exons generates at least five different mRNAs encoding human leukocyte common antigens,J.Exp.Med.166:1548
–
1566；Chang等人，2016,Initiation of T cell signaling by CD45 segregation at
‘
close
‑
contacts
’
,Nat.Immunol.17(5):574
‑
582)。这三个外显子编码多个O
‑
连接的糖基化位点，并被唾液酸可变修饰。因此，各种同工型的大小(391至552个氨基酸；分子量范围为180
‑
240kDa)、形状和负电荷有很大不同。剩余的膜近端细胞外结构域是高度N
‑
糖基化的，并包含富含半胱氨酸的间隔区，随后是三个纤连蛋白III型重复序列。
[0011]虽然CD45的八种同工型是可能的，但在人类中仅鉴定出六种：RO(缺少所有三个外显子)、RA(外显子A)、RB(外显子B)、RAB(外显子A和B)、RBC(外显子B和C)和RABC(外显子A、B和C)。这些不同的同工型在B细胞淋巴细胞和T细胞淋巴细胞的亚群上差异表达，并且对细胞的激活和成熟状态具有特异性。例如，CD45
‑
RA和CD45
‑
RB在幼稚T细胞上表达，而CD45
‑
RO在激活的T细胞、一些B细胞亚群、激活的单核细胞/巨噬细胞和粒细胞上表达，CD45
‑
RABC优先在B细胞上表达(Hermiston et al.,2003,CD45:A critical regulator of signaling thresholds in immune cells,Ann.Rev.Immunol.,21:107
‑
137)。
[0012]已经鉴定了选择性识别CD45的各种同工型的抗体。此外，还鉴定了结合所有不同同工型共有的表位的单克隆抗体(mAb)。例如，抗CD45鼠抗体BC8识别CD45抗原的所有人类同工型。
[0013]虽然已经探索了使用碘131(
131
I)标记的BC8治疗需要骨髓移植的受试者(参见国际公开号WO 2017/155937，其全文通过引用并入本文)，但仍然需要用于治疗恶性和非恶性血液疾病的组合物及其使用方法。具体而言，需要一种治疗组合物和方法，其(i)使用比化疗剂更特异的药剂，(ii)足够有效以在低剂量下有效，并且(iii)至少使某些类型的造血干细胞免于严重消耗。

技术实现思路

[0014]本公开利用BC8单克隆抗体的泛特异性来提供可用于特定细胞群的消耗、可逆免疫抑制和/或清除的组合物和方法，以及进一步使用这些组合物和方法治疗某些恶性和非恶性血液疾病的方法。
[0015]本公开提供了用于治疗各种造血系统病症以及代谢病症、癌症和自身免疫性疾病等的组合物及其使用方法。本公开的另外特征在于用于在接受造血干细胞移植疗法之前调理患者以促进造血干细胞移植物的植入的方法。患者可以是患有一种或多种血液病症(例如血红蛋白病或其他造血病理学)的患者。患者可以是需要造血干细胞移植的患者。
[0016]如本文所述，造血干细胞能够分化成造血谱系中的多种细胞类型并且可以施用于患者以填充或重新填充患者中缺乏的细胞类型。本公开的特征在于用放射性标记的抗体治疗患者的方法，特别是锕
‑
225(
225
Ac)或镥
‑
177(
177
Lu)标记的抗CD45免疫球蛋白，其能够靶向造血细胞以(i)通过选择性地消耗、可逆地抑制或清除表达CD45的细胞群(例如异常血细胞、癌细胞或自身免疫细胞)来直接治疗疾病，例如血液病症、代谢疾病、癌症或自身免疫性疾病以及本文描述的其他疾病，和/或(ii)消耗、可逆地抑制或清除患者体内的内源性造血干细胞群。
[0017]前一种活性能够直接治疗与造血谱系的细胞(例如B细胞或T细胞谱系的白血病细
胞或淋巴瘤细胞)、自身免疫淋巴细胞(例如表达与自身抗原交叉反应的T细胞受体的T细胞)以及其他细胞类型相关的宽范围的病症。后一种活性，即造血干细胞的选择性消耗、可逆抑制或清除，反过来会产生一个空缺，随后可以通过移植外源性(例如，自体、同种异体或同源的)造血干细胞移植物来填补该空缺。
[0018]因此，本公开提供了用于治疗多种非癌性造血病况(例如血红蛋白病(例如镰状细胞病或SCD和β
‑
地中海贫血)、先天性免疫缺陷(例如严重联合免疫缺陷或SCID、范可尼贫血、Wiskott
‑
Aldrich综合征、Diamond
‑
Blackfan贫血和Schwachman
‑
Diamond综合征、腺苷脱氨酶缺乏)和病毒感染(例如HIV感染和获得性免疫缺陷综合征))的方法。本公开进一步提供了用于治疗癌性病症(例如血液癌症或实体瘤)的方法。示例性的血液癌症包括急性髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
[0019]因此，本公开涉及一种稳定的组合物，其包含其锕
‑
225(
225
Ac)或镥
‑
177(
177
Lu)放射性标记形式的分离的抗CD45免疫球蛋白(例如，BC8 mAb克隆)，及其用于治疗恶性和非恶性血液疾病和病症的治疗用途。BC8抗体能够结合人体内所有CD45抗原的同工型，因此有望在高密度CD45抗原负荷细胞上特异性且优先地积累治疗性高辐射剂量。
[0020]因此，本公开还涉及用放射性核素(如
225
Ac或
177
Lu)放射性标记抗CD45免疫球蛋白(如BC8抗体)的方法。根据某些方面，BC8抗体与螯合剂如S
‑2‑
(4
‑
异硫氰酸苄基)
‑
1,4,7,10四氮杂环十二烷四乙酸(p
‑
SCN
‑
Bn
‑
DOTA；简称DOTA)缀合以形成DOTA
‑
BC8，并用放射性核素如
225
Ac进行放射性标记以形成
225
Ac
‑
DOTA
‑
BC8(即
225
Ac
‑
BC8)或用放射性核素如
177
Lu进行放射性标记以提供
177
Lu
‑
DOTA
‑
BC8(即
177
Lu
‑
BC8)。
[0021]225
Ac
‑
BC8或
177...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗血红蛋白病或血液疾病或病症的方法，所述方法包括：施用包含有效量的放射性标记的抗CD45抗体的组合物，其中所述有效量作为单剂量施用，并且其中所述放射性标记的抗CD45抗体包括锕
‑
225标记的(
225
Ac)抗体或镥
‑
177标记的(
177
Lu)抗体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性标记的抗CD45抗体包括
225
Ac
‑
BC8，所述
225
Ac
‑
BC8包括具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的轻链或具有如SEQ ID NO:9所示的N末端氨基酸序列的轻链。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性标记的抗CD45抗体包括
225
Ac
‑
BC8，所述
225
Ac
‑
BC8包括具有至少一个互补决定区的轻链，所述互补决定区具有如SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性标记的抗CD45抗体包括
225
Ac
‑
BC8，所述
225
Ac
‑
BC8包括具有如SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列的轻链。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性标记的抗CD45抗体包括
225
Ac
‑
BC8，所述
225
Ac
‑
BC8包括具有如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的重链或具有如SEQ ID NO:10所示的N末端氨基酸序列的重链。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性标记的抗CD45抗体包括
225
Ac
‑
BC8，所述
225
Ac
‑
BC8包括具有至少一个互补决定区的重链，所述互补决定区具有如SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性标记的抗CD45抗体包括
225
Ac
‑
BC8，所述
225
Ac
‑
BC8包括具有如SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列的重链。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性标记的抗CD45抗体包括
225
Ac
‑
BC8，所述
225
Ac
‑
BC8在相对于N末端氨基酸的141位具有氨基酸ASP或ASN。9.根据权利要求8所述的方法，其中BC8蛋白群中ASP:ASN的比率为1:99至99:1，例如10:90至90:10。10.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：施用有效量的第二药剂。11.根据权利要求12所述的方法，其中所述第二药剂包括放射增敏剂。12.根据权利要求15所...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴尔，
申请(专利权)人：锕医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：