达格列净在制备预防或治疗急性移植物抗宿主病药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及达格列净在制备预防或治疗急性移植物抗宿主病药物中的应用。本发明专利技术通过体外和动物实验研究探索钠

Application of dagglitazone in the preparation of drugs for the prevention or treatment of acute graft-versus-host disease

【技术实现步骤摘要】
达格列净在制备预防或治疗急性移植物抗宿主病药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及达格列净在制备预防或治疗急性移植物抗宿主病药物中的应用。

技术介绍

[0002]异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo
‑
HSCT)是治疗血液系统多种良恶性疾病的有效方法，但是急性移植物抗宿主病(acute graf tversus host disease，aGVHD)作为allo
‑
HSCT后最常见的并发症之一，严重影响了患者的生存率和生存质量。aGVHD主要发生在allo
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HSCT后100天之内，是由供者的初始T细胞在促炎环境和抗原提呈细胞的作用下活化成为效应T细胞进而对靶器官造成损伤的的免疫反应，主要累及皮肤、肠道和肝脏等器官。在所有接受allo
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HSCT的患者中，有30
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50％的患者会发生aGVHD，约15％的患者会发展为重度aGVHD(III
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IV级)。因此探索aGVHD的预防和治疗手段，是目前研究的热点，也是临床迫切要解决的科学问题。
[0003]达格列净是钠
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葡萄糖协同转运蛋白2(sodium dependent glucose transporters 2，SGLT2)的抑制剂，是一类不依赖于胰岛素分泌的新型降糖药，已广泛用于糖尿病的治疗。研究显示达格列净还可以用于心力衰竭(heart failure，HF)的治疗，对于合并糖尿病的HF患者，疗效同样显著。研究报道达格列净对于免疫性疾病同样具有治疗作用，在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)中，Elmahdy等研究显示小鼠口服达格列净治疗抑制了MCP1/NF
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κB/IL
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18信号通路，减少了促炎因子的释放，降低了乳酸脱氢酶和C反应蛋白等炎性指标的表达水平，保留了肠道的完整性，缓解了了UC的发病。Liu等发现在小鼠腹主动脉瘤模型中，达格列净通过减少动脉中巨噬细胞、T细胞等炎症细胞的浸润以及抑制血管基质细胞的生成限制了腹主动脉瘤的发生发展。去泛素化酶OTUD1在肿瘤发生、病毒和真菌感染以及自身免疫性疾病中发挥调控作用，研究显示OTUD1通过调控Notch2
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ICD的泛素化降解，抑制CD4
+
T细胞的激活以及炎性细胞因子的分泌，从而延长aGVHD小鼠的生存周期，改善其aGVHD症状。
[0004]aGVHD作为allo
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HSCT后早期最凶险的并发症之一，大大限制了allo
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HSCT的广泛应用。aGVHD的一线治疗糖皮质激素仅能使40％
‑
60％左右的患者获得缓解，激素耐药及复发的aGVHD患者的治疗仍然是一大难题，但目前尚无公认的针对aGVHD的二线治疗。达格列净已被批准用于糖尿病和HF的治疗，既往研究仅显示其可以用于自身免疫性疾病UC和腹主动脉瘤的治疗，但目前暂无研究报道达格列净在aGVHD中的预防和治疗作用。供体OTUD1敲除可以显著改善小鼠aGVHD的发生发展，但OTUD1抑制剂及其在aGVHD中的应用至今尚没有被报道。
[0005]近年来，针对aGVHD的二线治疗以及新型的小分子抑制剂或药物治疗等，绝大多数都靶向CD4
+
T细胞，通过调控CD4
+
T细胞的激活、增殖以及炎性因子分泌等影响aGVHD的发生发展。达格列净对于溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病有显著疗效，但是其在aGVHD中的作用
尚无研究报道。

技术实现思路

[0006]为解决以上技术问题，本专利技术提供一种钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白抑制剂达格列净通过靶向OTUD1调控Notch2
‑
ICD蛋白稳定性在allo
‑
HSCT后aGVHD的预防和治疗中的应用。
[0007]本专利技术采用如下技术方案:
[0008]提供一种预防或治疗急性移植物抗宿主病的药物，包括所述的达格列净。
[0009]优选的，所述药物用于抑制CD4
+
T细胞的激活水平和CD4
+
T细胞炎性细胞因子的分泌水平。
[0010]优选的，所述药物用于抑制OTUD1与Notch2
‑
ICD的结合。
[0011]优选的，所述药物还包括药学上可接受的载体。
[0012]进一步地，所述载体选自片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、栓剂、膏剂及溶液剂和悬浮剂的一种或多种。
[0013]优选的，所述药物还包括添加剂。
[0014]进一步地，所述添加剂为抗氧化剂、防腐剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、分散剂和表面活性剂中的一种或多种。
[0015]优选的，所述达格列净的给药剂量为1
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100mg/kg。
[0016]优选的，所述药物的给药方式为口服、腹腔注射、皮下注射、静脉注射和肌肉注射中的一种或多种。
[0017]本专利技术的技术方案相比现有技术具有以下优点：
[0018]1.该药物与OTUD1活性位点相结合。
[0019]2.该药物治疗抑制CD4
+
T细胞的激活水平。
[0020]3.该药物治疗抑制CD4
+
T细胞炎性细胞因子的分泌水平。
[0021]4.该药物治疗抑制OTUD1活性增加Notch2
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ICD蛋白泛素化降解，抑制其蛋白水平，抑制OTUD1与Notch2
‑
ICD的结合。
[0022]5.该药物治疗延长aGVHD小鼠生存周期，改善其aGVHD症状。
[0023]综上，本专利技术对于达格列净在小鼠aGVHD模型中对aGVHD的作用进行评估。发现达格列净具有抑制异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的作用；能抑制CD4
+
T细胞的激活和炎性细胞因子的分泌水平；靶向抑制OUTD1
‑
NICD作用轴，因此成为aGVHD潜在的治疗药物。
附图说明
[0024]图1为OTUD1晶体结构(A)和Sitemap预测到的site1(白色球状)与催化三联体氨基酸残基空间位置(B)。
[0025]图2为达格列净对CD4
+
T细胞激活的抑制作用图，其中*代表P＜0.05。
[0026]图3为达格列净对CD4
+
T细胞炎性细胞因子分泌功能的抑制作用图，其中*代表P＜0.05，***代表P＜0.001。
[0027]图4为达格列净对OTUD1
‑
NICD作用轴的的抑制作用图。
[0028]图5为达格列净与OTUD1预测的分子对接模式图；虚线表示π
‑
π相互作用，蛋白以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.达格列净在制备预防或治疗急性移植物抗宿主病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于抑制CD4
+
T细胞的激活水平和CD4
+
T细胞炎性细胞因子的分泌水平。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于抑制OTUD1与Notch2
‑
ICD的结合。4.一种预防和/或治疗急性移植物抗宿主病的药物，其特征在于，包括权利要求1所述的达格列净。5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。6.根据权利要求5所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴德沛，程巧，徐杨，王栋，赖小璇，刘吟，雷蕾，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：