一种二氟甲基反应方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种二氟甲基反应方法及其应用，涉及药物制备技术领域。采用N杂环和其它胺类化合物和二氟甲基试剂，在光氧化还原催化条件下发生反应，完成C(sp3)

【技术实现步骤摘要】
一种二氟甲基反应方法及其应用


[0001]本专利技术涉及药物制备
，尤其涉及一种二氟甲基反应方法及应用。

技术介绍

[0002]二氟烷基是一个重要的结构基元，广泛应用于医药，农药和先进材料中。尤其是在药物的设计和发现中具有重要应用和意义，广泛的应用于药物发展中。二氟甲基(CF2H)是羟甲基 (CH2OH)、巯基(SH)等基团的生物电子等排体；另外，作为影响药物的药理活性和与靶点亲和力的重要因素，药物分子与靶蛋白之间的氢键作用占有重要地位；作为氢键供体二氟甲基 (CF2H)相比于羟基(OH)和氨基(NH)等具有更好的亲脂性，可以改善药物分子的脂溶性，膜透性，生物利用度及其他药代动力学特性等。发展便捷高效的二氟甲基反应和方法，可以向生物活性分子或药物分子中选择性地引入二氟甲基,有助于研究药物结构与性质的相互关系, 发现新的具有特殊理化性质和生物活性的优势先导化合物或候选药物分子，进而加快新药开发。在各种构建二氟甲基官能化分析的策略解决方案中，二氟甲基反应是最直接和最有效的方法。因此，过去二十年，各种二氟甲基试剂和相应的二氟甲基反应和方法得到了很大的发展。
[0003]尤其重要的是，C(sp3)
‑
CF2H砌块在药物化学和药物创制具有重要的意义和应用价值，可以作为脂肪醇(巯醇)的生物电子等排体。构建C(sp3)
‑
CF2H最便捷最理想的策略和方法就是 C(sp3)
‑
H键的活化直接二氟甲基官能化，可以便捷的对各种生物活分子进行后期的二氟甲基官能化修饰和改造。然而，直至今天，直接的C(sp3)
‑
H二氟甲基官能化的实现方法甚少，相关研究主要集中在强碱条件下，使用各种二氟卡宾试剂，对高活化的具有一定酸性的脂肪族 C
‑
H键的二氟甲基化反应(Scheme 1)。这种方法具有各种缺点和不足，如仅适用于高活性的底物，需使用过量的二氟甲基试剂和强碱，不可避免的区域选择性等，很大程度上限制了其实际应用价值。
[0004][0005]Scheme 1 Electrophilic difluoromethylation of activated aliphatic
‑
carbon acids
[0006](活性脂肪碳酸的亲电而复甲基化)
[0007]2019年，美国Liu Wei教授团队报道了首例铜催化，在导向基团N
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Cl酰氨基的辅助下实现了苄基的二氟甲基官能化(Scheme 2)。
[0008][0009]Scheme 2 Copper
‑
catalyzed,chloroamide
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directed benzylic C
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H difluoromethylation
[0010](铜催化氯酰胺导向的苄基C
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H键的二氟甲基化)
[0011]尽管该领域有了些许初步的研究进展和成果，但直接的C(sp3)
‑
H键二氟甲基官能化实现的方法和路径研究受限，相关方法短缺。

技术实现思路

[0012]光催化反应因其绿色、环保、经济、和高效等优点，逐渐成为了一种比较重要和流行的向有机分子中引入氟烷基的反应模式和有效方法。而我们近年发展的亲电型二氟甲基试剂证明在光氧化还原催化下是一种优良的二氟甲基自由基前体试剂。因此，本专利技术旨在专利技术一种光氧化还原催化自由基反应策略实现C(sp3)
‑
H键的直接二氟甲基官能化。这是首例光氧化还原催化模式通过自由基
‑
自由基交叉偶联反应实现C(sp3)
‑
H键的直接二氟甲基官能化。为向生物活性分子和药物分子中的C(sp3)中心直接引入二氟甲基开拓新的实现策略和方法。
[0013]本专利技术实现的策略设计如下：
[0014]如图1所示的本专利技术无过渡金属可见光催化的经由自由基
‑
自由基交叉偶联的C(sp3)
‑
H 键的二氟甲基化反应原理，在光氧化还原催化条件下，胺类化合物被氧化失去一个电子产生 N自由基，通过一个单电子转移过程，N自由基可以转化为α
‑
位C自由基。同时，亲电型二氟甲基试剂光氧化还原催化条件下可以发生单电子还原过程产生二氟甲基自由基(
·
CF2H)， C自由基和二氟甲基自由基(
·
CF2H)发生自由基交叉偶联反应，完成C(sp3)
‑
CF2H的构建。
[0015]本专利技术的技术路线和方法是通过以下技术方案实现的：提供一种二氟甲基反应方法，采用胺类化合物和二氟甲基试剂，在光氧化还原催化条件下发生反应，完成C(sp3)
‑
CF2H的构建；
[0016]所述的胺类化合物具有以下结构式：
[0017][0018]其中，R1为氢、烷基、苄基、烯丙基、羰基，苯甲酰基；R2为氢、烷基、苄基、烯丙基、苯甲酰基；R3为氢、烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、醛、酯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基，可一至多个取代基。
[0019]所述的光氧化还原催化条件下发生反应是在含有碱、光催化剂的溶剂中，波长为350nm 至550nm光照条件下发生自由基交叉偶联反应，反应时间为10分钟到72小时。
[0020]优选的，所述的光催化剂选自PC I、PC II、PC III、苝、Ir(ppy)3、Ir(dFppy)3中的一种；所述的PC I、PC II、PC III的结构式如下：
[0021][0022]更优选的，所述的光催化剂为PC II和/或PC III。
[0023]所述的碱选自DBU、NaOH、CsOH
·
H2O、LiOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、K3PO4中的至少一种。
[0024]所述的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的至少一种。优选的，所述的溶剂为乙酸乙酯和/或乙腈。
[0025]优选的，光照为波长为450nm的蓝光；更优选的，所述的光照为LED蓝光照射。
[0026]优选的，反应时间为3小时到48小时，最优选12小时。反应温度为
‑
30℃至80℃，优选0℃至50℃，最优选为室温条件。
[0027]优选的，所述二氟甲基试剂的结构式如下：
[0028]其中，X为CF3S(O)2O
‑
、F4B
‑
或F6P
‑
；
[0029]所述的胺类化合物和二氟甲基试剂的摩尔比为1：2
‑
5。
[0030]一种上述的二氟甲基反应方法的应用，用于合成以下化合物：
[0031][0032]一种2
‑
二氟甲基
‑7‑
氟
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉酮
‑1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二氟甲基反应方法，其特征在于，胺类化合物和二氟甲基试剂，在光氧化还原催化条件下发生反应，完成C(sp3)
‑
CF2H的构建；所述的胺类化合物具有以下结构式：其中，R1为氢、烷基、苄基、烯丙基、羰基、苯甲酰基；R2为氢、烷基、苄基、烯丙基、苯甲酰基；R3为氢、烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、醛、酯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基，可一至多个取代基；所述的光氧化还原催化条件下发生反应是在含有碱、光催化剂的溶剂中，波长为350nm至550nm光照条件下发生自由基交叉偶联反应，反应时间为10分钟到72小时。2.根据权利要求1所述的二氟甲基反应方法，其特征在于，所述的光催化剂选自PC I、PC II、PC III、苝、Ir(ppy)3、Ir(dFppy)3中的一种；所述的PC I、PC II、PC III的结构式如下：3.根据权利要求2所述的二氟甲基反应方法，其特征在于，所述的碱选自DBU、NaOH、CsOH
·
H2O、LiOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、K3PO4中的至少一种；所述的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的至少一种；所述的光照为LED蓝光照射。4.根据权利要求1
‑
3任意一项所述的二氟甲基反应方法，其特征在于，所述二氟甲基试剂的结构式如下：其中，X为CF3S(O)2O
‑
、F4B
‑
或F6P
‑
；所述的胺类化合物和二氟甲基试剂的摩尔比为1：2
‑
5。5.如权利要求1所述的二氟甲基反应方法的应用，其特征在于，用于合成以下化合物：
6.一种2
‑
二氟甲基
‑7‑
氟
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉酮
‑1‑
羧酸异丙酯的合成方法，其特征在于，步骤如下：应...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘国凯，熊威，秦文兵，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：