一种氟维司群制备方法及其中间体技术

本发明专利技术提供了一种氟维司群的中间体、制备方法及其在制备氟维司群中的用途，属于化学合成技术领域。本发明专利技术通过合成新的中间体来制备氟维司群，合成氟维司群的步骤少，操作简便，合成过程中无须采用柱色谱纯化，同时节省了大量的溶剂，成本更低，适合工业化生产，而且合成氟维司群所用的原料和中间产品均为固体，称量、转移、存储更加的方便。存储更加的方便。

【技术实现步骤摘要】
一种氟维司群制备方法及其中间体


[0001]本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种氟维司群的中间体、其制备方法及其在制备氟维司群中的用途。

技术介绍

[0002]氟维司群，分子式为C
32
H
47
F5O3S，化学名为7α
‑
[9
‑
(4,4,5,5,5
‑
五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄
‑
1,3,5(10)
‑
三烯
‑
3,17
‑
β
‑
二醇，结构式如下：
[0003][0004]氟维司群是阿斯利康公司研发的一种新型的抗乳腺癌药物，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。自从其2002年在美国上市，并于2004年在欧洲批准上市之后，其良好的疗效和较小的副作用，给绝经后乳腺癌的人们带来了新的希望。
[0005]现有技术中氟维司群的合成路线主要有以下三种：
[0006]1)合成路线1：参考专利US4659516，其合成路线如下：
[0007][0008]此路线所用原料五氟戊硫醇的气味令人作呕且起始原料比较昂贵不易购买，五氟戊硫醇极容易氧化不利于物料称量及存储，所得产品的质量和收率不高，不适合工业化生产；
[0009]2)合成路线2：参考专利WO2003031399，其合成路线如下：
[0010][0011]此路线方法反应条件苛刻，放大操作不安全，收率和质量都不好，此工艺不适合工业化生产。
[0012]3)合成路线3：参考专利US20060030552，申请日2006
‑
02
‑
09，描述了氟维司群的制备方法，该路线原料简单易得，反应条件温和，反应操作简单，该工艺的合成路线如下：
[0013][0014]但是在此路线中，氟维司群中间体异硫脲氢溴酸盐在碱性环境下很容易与反应体系中的氧气反应，产生双硫杂质，该杂质的产生不仅造成了昂贵原料的浪费，且后续会以亚砜或砜的形式带入成品，严重影响着药品的质量和安全。
[0015]专利CN201210450732描述了氟维司群的制备方法，该路线后处理相对容易简单，收率较高，降低了生产成本，该专利技术克服了专利US20060030552中氟维司群中间体异硫脲氢溴酸盐在碱性环境下产生的难除双硫杂质，但是此路线中用到过量的五氟戊醇异硫脲甲磺酸盐，其在后续处理时会分解出恶臭的五氟戊硫醇，五氟戊硫醇同时会有部分氧化成难除的五氟戊硫醇双硫杂质后续会以亚砜或砜的形式带入成品，用此路线做出的产品有刺激性的气味。另外，专利WO2005077968以五氟戊硫醇与9
‑
溴
‑1‑
壬醇为主要原料，使用的特殊试剂较多，包括DIAD、三苯基磷、叔丁醇钠、甲磺酸酐、硫代苯甲酸、碘化钠等。WO2009039700公开了一种从雌二醇为始原料，经过六步合成氟维司群，其中多步超低温(
‑
78℃)反应以及过
多柱层析，不适合规模化生产。CN201110163041.9公开了一种新的化合物对甲苯磺酸
‑
[9
‑
(4，4，5，5，5
‑
五氟戊巯基)]壬醇酯用于制备氟维司群的方法，但该方法需要采取柱层析的方式进行纯化。CN201110273964.X提供了一种新的氟维司群的合成方法，以6
‑
酮雌二醇为起始原料，通过六步反应制备氟维司群，反应步骤较多，收率仍有待提高。
[0016]所以，高质量氟维司群的合成是近年来科研工作者努力的焦点和方向。对于一种药物的合成研发来说最大的难点在于寻求一种简单高效、易工业化、杂质能够得到有效的控制及去除的方法。目前为止报道最多的是不同生产工艺的优化对比，但是优化效果不理想。由于氟维司群主要的中间体大都为粘稠的油状物，采取柱层析的方式进行纯化，造成了大量物料和溶剂的浪费。因此设计一种操作简便，产率高，适合工业化生产的氟维司群合成方法是我们必须努力解决的问题。

技术实现思路

[0017]为解决上述问题，本专利技术提供了一条产率高，可规模化生产氟维司群的方法。
[0018]为实现上述目的，本专利技术提供具体技术方案如下：
[0019]本专利技术第一个方面，提供一种氟维司群中间体，结构式Ⅱ所示：
[0020][0021]本专利技术第二个方面，提供一种氟维司群中间体的制备方法：以式Ⅰ化合物和硫脲为原料制得式Ⅱ化合物，路线如下：
[0022][0023]一个优选方案中，所述氟维司群中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
[0024]向反应瓶中投入式I化合物、硫脲和有机溶剂A，搅拌升温至回流，保温回流反应，然后降温，加入碱液A和氧化剂A，搅拌反应，反应完毕，经后处理得到式Ⅱ化合物。
[0025]优选地，所述方法中式I化合物和硫脲的摩尔比为1:1.1～1.6；进一步优选为1:1.2。
[0026]优选地，所述的有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、甲苯和二氯甲烷中的一种或几种；进一步优选有机溶剂A为异丙醇和乙醇中的一种或两种。
[0027]优选地，所述的式I化合物与有机溶剂A的质量体积比为1:2～10，质量以g计，体积以ml计；进一步优选为1:3～6。
[0028]优选地，所用碱液A为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；进一步优选碱液A为氢氧化钾溶液。
[0029]优选地，所述碱液A的质量份数为10％～50％。
[0030]优选地，所述的式I化合物与碱液A的摩尔比为1:2～5；进一步优选为1:4。
[0031]优选地，所述式I化合物与氧化剂A的摩尔比为1:0.45～0.55；进一步优选为1:
0.5。
[0032]优选地，所述的氧化剂A为双氧水、高锰酸钾、高碘酸钠、碘、氧气；进一步优选氧化剂为碘与氧气中的一种或两种。
[0033]优选地，所述降温的温度为15～45℃；进一步优选为25～35℃。
[0034]优选地，所述滴加碱液A后反应的时间为4～10h；进一步优选为5～6h。
[0035]优选地，所述的后处理过程为：向反应瓶中滴加纯化水，搅拌，降温，析晶，抽滤，石油醚打浆纯化得式Ⅱ化合物。
[0036]进一步优选地，所述后处理步骤中的式I化合物与纯化水的质量体积比为1:8～12，质量以g计，体积以mL计；再进一步优选为1:10。
[0037]进一步优选地，所述后处理步骤中式I化合物和石油醚的质量体积比为1:2～10，质量以g计，体积以mL计；再进一步优选为1:6。
[0038]本专利技术第三个方面，提供式Ⅱ化合物在制备氟维司群中的用途。
[0039]所述式Ⅱ化合物制备氟维司群的方法，包括以下步骤：
[0040]式Ⅱ化合物和五氟戊醇甲磺酸酯在碱性条件下进行亲核取代反应缩合生成7a
‑
[9
‑
(4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟维司群中间体，其特征在于，结构如式Ⅱ所示：2.一种权利要求1所述氟维司群中间体的制备方法，其特征在于，式Ⅰ化合物和硫脲在碱液和氧化剂作用下反应得式Ⅱ化合物，路线如下：3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物和硫脲的摩尔比为1:1.1～1.6。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为双氧水、高锰酸钾、高碘酸钠、碘、氧气。6.一种权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：提文利，程磊，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：