基于Biotin-SA的核酸适体复合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及基于Biotin

【技术实现步骤摘要】
Development.2016,5,16014
[0014][3]Ted C.Chu,Karen Y.Twu,Andrew D.Ellington,Matthew Levy.2006,34.
[0015][4]Zixi Hu,Juntao Tan,Zongqiang Lai,et.al.Nanoscale Research Letters, 2017,12:96.
[0016][5]Kyoungin Min,Hunho Jo,Kyungmi Song,et.al.Biomaterals.2011,32, 2124
‑
2132.
[0017][6]Yanli Lei,Zhenzhen Qiao,Jinlu Tang,et.al.Theranostics.2018,8,4062
‑ꢀ
4071.
[0018][7]Jhon H.T.Luong,Sandeep K.Vashist.ACS Omega,2020,5,10
‑
18.

技术实现思路

[0019]本专利技术的目的是提供一种核酸适体药物分子的递送体系，用于改善目前核酸适体药物分子在体内应用时稳定性差、易于肾清除、半衰期短的问题。
[0020]本专利技术的另一目的是提供一种核酸适体药物分子构建纳米体系的新方法。
[0021]本专利技术涉及的基于Biotin
‑
SA的核酸适体复合物，一方面提供了一种核酸适体药物分子的递送体系，其包括，
[0022]至少一个链霉亲和素，
[0023]多个核酸适体药物分子，和，
[0024]修饰在核酸适体药物分子上的生物素，以能够让核酸适体药物分子与链霉亲和素结合；
[0025]其中，所述核酸适体药物分子包括特异性识别靶标的核酸适体序列和药物分子；
[0026]所述核酸适体药物分子和所述链霉亲和素，能在缓冲液中可快速形成所述核酸适体药物分子的递送体系。
[0027]优选地，所述核酸适体药物分子为核酸适体通过程序化引入药物分子所形成，或者，所述核酸适体药物分子是药物改造而成的固相合成模块通过固相合成的方式引入核酸分子而形成。
[0028]优选地，所述核酸适体药物分子包括具有特定组织特异性靶向能力的核酸适体，所述生物素修饰所述核酸适体药物分子的一端或两端；所述药物分子修饰所述核酸适体的任意位置。
[0029]优选地，所述药物分子选自碱基类似物；优选地，所述药物分子直接通过固相合成接入核酸适体；所述药物分子为5
‑
FU、吉西他滨或者喜树碱碱基类似物。
[0030]优选地，所述核酸适体为肿瘤靶向性的核酸适体，优选的为核酸适体sgc8、 XQ2d、DML7或其组合。
[0031]本专利技术另一方面涉及一种核酸适体药物分子的递送体系，所述核酸适体药物分子的递送体系形成包括核酸适体药物分子的复合物，所述复合物为纳米颗粒，可以通过EPR效应到达肿瘤部位，在肿瘤部位响应解体后可以通过核酸适体的靶向效果滞留在肿瘤部位，实现肿瘤的靶向成像或治疗，其包括
[0032]至少一个链霉亲和素(SA)；
[0033]核酸片段，其一端或两端都经Biotin修饰，以与所述链霉亲和素结合，其包括，
[0034]第一类核酸片段为核酸适体，具有特异性识别功能并作为所述递送体系的识别单元；
[0035]第二类核酸片段为核酸适体或其他类核酸片段；
[0036]其中，第二类核酸片段的中间或末端位置修饰组织微环境响应连接键或基团以相互连接，以使所述递送体系能够在特定的组织微环境下分解。
[0037]优选地，所述药物分子选自碱基类似物；优选地，所述药物分子直接通过固相合成接入核酸适体；所述药物分子为5
‑
FU、吉西他滨或者喜树碱碱基类似物，更优选的该药物分子为通过酚羟基模块连接的核素I
131
、I
125
。
[0038]所述核酸适体为具有肿瘤靶向作用的核酸适体，优选的为核酸适体 sgc8、XQ2d、DML7或其组合。
[0039]上述的基于生物素
‑
链霉亲和素Biotin
‑
SA的核酸适体复合物用于制备治疗细胞增殖性疾病药物和/或成像的应用。
附图说明
[0040]图1是本专利技术发挥作用的模式图；
[0041]图2是本专利技术的其他可能形式；
[0042]图3是验证本专利技术形成纳米颗粒的电镜图；
[0043]图4是验证本专利技术形成纳米颗粒的PAGE胶图；
[0044]图5是验证本专利技术体外靶向性的图；
[0045]图6是验证本专利技术体内稳定性的图；
[0046]图7是验证本专利技术体外毒性的图；
[0047]图8是验证本专利技术体内靶向治疗效果的图；
具体实施方式
[0048]结合说明书附图和具体实施例对本专利技术做进一步描述，以便于更好地理解本专利技术，但不能因此理解为限定本专利技术。
[0049]本专利技术涉及核酸适体复合物，其包括核酸适体和链霉亲和素蛋白；核酸适体连接有Biotin(生物素)，以能够根据Biotin
‑
链霉素蛋白之间的结合作用组合成核酸适体复合物；在此形成的核酸适体复合物中，有些核酸适体两端均修饰了生物素，从而能连接两个SA以形成更大的分子或粒子，同时其他的核酸适体可以是自由的，行使靶向或成像药物递送等功能(图1)。
[0050]具体地，基于上述的核酸适体复合物的结构，本专利技术实施例包括用于核酸适体药物分子的传递体系，其中包括链霉亲和素、核酸适体药物分子和生物素，核酸适体药物分子通过生物素与链霉亲和素结合；核酸适体药物分子可以为核酸适体，其具有特异性识别靶标的序列和修饰有具有药性的药物分子。
[0051]本专利技术的具体实施方式涉及的核酸适体复合物，包括多个链霉亲和素蛋白，和多个核酸适体，其中一类核酸适体的两端均修饰了Biotin，核酸适体可以是单个或多个核酸适体首尾连接起来的形式，中间包含可在微环境响应基团或连接键，在某些实施例中，此微环境响应基团或连接键可以在特定的组织微环境下分解，例如肿瘤微环境下。核酸适体复
合物的核酸适体，具体包括两类核酸片段，其中第一类核酸片段可以为核酸适体，能够用于识别特定靶点；第二类核酸片段为核酸适体或其他类核酸片段，为了起到连接各链霉亲和素蛋白和稳固核酸适体复合物的作用；更具体的实施例中，荧光/发射性物质、药物化合物等位于核酸适体与生物素结合一端的相反端，以能够更好的发挥其作用；第二类核酸适体也可以修改有荧光/发射性物质和/或药物化合物，其中第二类核酸片段具有组织微环境响应连接键或基团，以用于相互连接，其为了能够在特定环境下分解。
[0052]上述核酸适体或核酸片段中修饰的药物分子，可以通过程序化引入药物分子形成。本专利技术的另外实施例中，药物分子是药物改造而成的固相合成模块通过固相合成的方式引入核酸分子而形成，其中药物分子可以为5
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种核酸适体药物分子的递送体系，其包括，至少一个链霉亲和素，多个核酸适体药物分子，和，修饰在核酸适体药物分子上的生物素，以能够让核酸适体药物分子与链霉亲和素结合；其中，所述核酸适体药物分子包括特异性识别靶标的核酸适体序列和药物分子；所述核酸适体药物分子和所述链霉亲和素，能在缓冲液中可快速形成所述核酸适体药物分子的递送体系。2.如权利要求1所述的一种核酸适体药物分子的递送体系，其特征在于，所述核酸适体药物分子为核酸适体通过程序化引入药物分子所形成，或者，所述核酸适体药物分子是药物改造而成的固相合成模块通过固相合成的方式引入核酸分子而形成。3.如权利要求2所述的一种核酸适体药物分子的递送体系，其特征在于，所述核酸适体药物分子包括具有特定组织特异性靶向能力的核酸适体，所述生物素修饰所述核酸适体药物分子的一端或两端；所述药物分子修饰所述核酸适体的任意位置。4.如权利要求2所述的一种核酸适体药物分子的递送体系，其特征在于，所述药物分子选自碱基类似物；优选地，所述药物分子直接通过固相合成接入核酸适体；所述药物分子为5
‑
FU、吉西他滨或者喜树碱碱基类似物。5.如权利要求2所述的一种核酸适体药物分子的递送体系，其特征在于，所述药物分子为人为改造药物分子形成的连接模块，优选的，为可通过酚羟基连接的核素I
131
；优选的为可通过酚羟基连接I
125
的模块。6.如权利要求3所述的一种核酸适体药物分子的递送体系，其特征在于，所述核酸适体为肿瘤靶向性的核酸适体，优选的为核酸适体sgc8、XQ2d、D...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭蔚泓，王若文，肖泽宇，孙洋，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：