本发明专利技术属于原料药制备技术领域，尤其涉及一种罗库溴铵起始原料（LK
【技术实现步骤摘要】
一种罗库溴铵起始物料(LK
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7)单晶的制备方法
[0001]本专利技术属于原料药制备
，尤其涉及一种LK
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7单晶的制备方法。
技术介绍
[0002]LK
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7化学名为2β
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（4
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吗啉基）
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16β
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（1
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吡咯基）
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5α
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雄甾
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3α，17β
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二醇。其结构如下所示：LK
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7为白色至类白色粉末，是合成罗库溴铵的起始物料。罗库溴铵为白色至微黄色粉末，是荷兰Organon公司开发的甾类非去极化肌肉松弛剂，1994年首次在美国上市。罗库溴铵是一个非去极化神经肌肉阻滞剂，结构上与vecuronium和潘侃朗宁(pancuronium)相似。与其它非去极化药物一样，它竞争性地与运动神经末梢突触上的胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用。 去极化神经肌肉阻滞剂琥珀酰胆碱(scoline)由于其起效快，作用时间短而被广泛地用于气管内插管，然而它会产生大量不良反应，甚至会产生严重的并发症(例如，恶性高热、高血钾导致心律失常)。非去极化神经肌肉阻断剂比琥珀酰胆碱安全，但起效慢，作用时间长，在某些应用方面存在着缺点。罗库溴铵作用快，并存在剂量依赖性。在非去极化神经肌肉阻断剂中，本品起效最快，一般在静脉注射60秒钟后就能为插管提供极好的条件。这种起效时间与琥珀酰胆碱相似或稍长一些，但是比vecuronium、卡肌宁(tracrium)和氯化米哇库铵(mivacron)快2倍。因此在进行快速气管内插管时，本品可以替代琥珀酰胆碱。然而，琥珀酰胆碱持续时间短(通常不到10min)，而本品至少持续30min，这方面与vecuronium和卡肌宁相似。将本品离子透入蛙胸肌可测出其对神经肌肉终板的作用。本品对运动神经终端的抑制作用与其它肌肉松弛剂相比，本品对运动神经终端的抑制作用比d
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氯筒箭毒和泮库溴胺弱，但与维库溴胺相似。静脉麻醉药不影响本品的神经肌肉阻断作用，也不影响作用时程。临床上作为全身麻醉的辅助剂进行常规的气管内插管，并使骨骼肌在手术或机械呼吸时放松，以便于手术操作及提高机体的气体交换。适用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和气管内插管。
[0003]罗库溴铵的制备方法是利用LK
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7直接合成双酯，经过选择性水解生成单酯，重结晶提纯后再成盐。
[0004]因罗库溴铵分子结构中含有多个手性中心，多个手性中心的化合物，其手性的绝对构型检测是非常难的，虽然核磁可以确定部分手性碳的绝对构型，但采取的只是相对的检测手段。
[0005]通过培养单晶进行结构测定特别是对多个手性中心的化合物的绝对构型的测定是最直接确证手性绝对构型的方法。因罗库溴铵制备单晶较困难，从起始物料LK
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7合成罗库溴铵的过程中可见手性中心构型不会发生改变，不会产生新的构型，故考虑培养LK
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7的单晶，进行结构确认。单晶的制备有一定难度，对化合物的纯度、结晶条件等有着严苛的要求。LK
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7及罗库溴铵的单晶没有公开报道。绝对手性构型也是困扰本领域技术人员的难题。
技术实现思路
[0006]专利技术目的提供一种LK
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7单晶的制备方法，以提高LK
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7的质量控制。
[0007]本专利技术旨在通过培养LK
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7的单晶，得到LK
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7的单晶，确定LK
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7的绝对构型，从而推测出罗库溴铵的绝对构型。本专利技术通过对LK
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7单晶制备的大量研究，得到了LK
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7单晶技术方案。
[0008]本专利技术通过对LK
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7进行单晶培养，获得了LK
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7单晶，并对LK
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7单晶进行单晶衍射检测，得到了LK
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7的空间立体结构数据。
[0009]本专利技术所涉及LK
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7单晶培养方法，其主要特征在于，包含以下步骤第一步 LK
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7固体的溶解；取一定量的LK
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7，于某一温度下加入适量的有机溶剂溶解，得到一定浓度的溶液，保障所得溶液澄清透明，无任何肉眼可见微粒，若不是，可通过微孔滤膜进行过滤。得到一定浓度的LK
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7溶液；本步骤所述某一温度为15℃~40℃，优选25℃~40℃；本步骤所述有机溶剂为二氯甲烷；本步骤所述一定浓度的溶液为所指的浓度范围约为10~50mg/ml；
第二步LK
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7单晶的培养：采用溶剂挥发法。其具体方法如下：1）将第一步所获得的无色澄清溶液转移至西林瓶中；2）加入甲醇适量，摇匀；3）加入盐酸适量，轻轻摇晃或保持静置4）盖上胶塞，插上至少一根毛细玻璃管使溶剂挥发5）静置，隔天观察晶体情况，直至出现单晶。
[0010]本步骤所述加入甲醇的量约为5滴，加入盐酸的量约为1~2滴。
[0011]本专利技术所得到的LK
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7单晶为单斜晶系，其关键数据如下：本专利技术单晶解析的具体数据，包括键长，键角，扭转角等见下列数据：
ꢀ
C1018.7(12)17.4(13)17.0(12)
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1.5(9)2.2(9)
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1.3(10)C223.4(13)23.2(15)14.8(12)
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0.7(10)3(1)0.5(11)C1822.5(14)21.3(15)16.5(12)
‑
0.7(10)
‑
0.2(10)1.3(10)C1721.6(13)21.2(14)17.9(12)
‑
1.8(10)
‑
0.5(10)1.9(10)C1422.5(13)19.8(14)15.7(12)0.4(10)2.8(10)1.6(10)C919.3(12)20.1(13)15.7(12)
‑
0.4(10)0.7(10)
‑
0.6(10)C1127.5(15)23.4(15)16.1(12)1(1)4.2(10)
‑
7.8(11)
C2653(2)43(2)19.2(14)
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4.0(13)1.7(14)0.0(16)Cl229.1(4)37.9(4)33.7(4)1.7(3)6.4(3)
‑
0.1(3)Cl327.9(4)30.2(4)57.0(5)
‑
3.4(3)3.3(3)1.0(3)C2829.4(15)30.3(17)30.6(15)
‑
2.7(12)
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1.8(12)
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0.3(12)C2033.5(16)23.7(15)18.5(13)
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种罗库溴铵起始物料（LK
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7）单晶培养方法，其特征在于，包含以下步骤：第一步LK
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7固体的溶解：取一定量的LK
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7，加入适量的有机溶剂溶解，得到一定浓度的溶液，保障所得溶液澄清透明，无任何肉眼可见微粒，若不是，可通过微孔滤膜进行过滤，得到一定浓度的LK
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7溶液；第二步LK
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7单晶的培养：采用溶剂挥发法，其具体方法如下：将第一步所获得的无色澄清溶液转移至西林瓶中；加入甲醇适量，摇匀；加入盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪澄，申丹丹，佘东来，汪娟，王晓红，
申请(专利权)人：吉林省德商药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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