一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用。本发明专利技术通过使用非活性全细胞别样杆菌的口服制剂，联合免疫检查点抑制剂，显著增强免疫检查点抑制剂对多种肿瘤的药效，增强抗肿瘤免疫功能，有利于提高癌症免疫治疗人群的响应率，扩大癌症免疫治疗(免疫治疗检查点抑制剂)的受益肿瘤患者人群，为治疗、减少、抑制或控制免疫检查点抑制剂难治性患者提供新的联合治疗方案和治疗药物。供新的联合治疗方案和治疗药物。供新的联合治疗方案和治疗药物。

【技术实现步骤摘要】
一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用


[0001]本专利技术涉及癌症的治疗
，具体地，涉及一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用，本专利技术提供了一种增强免疫检查点抑制剂的联合疗法，用于治疗、减少、抑制或控制免疫检查点抑制剂难治性患者中一种或多种肿瘤的非活性全细胞别样杆菌。其中所述免疫检查点抑制剂难治性患者旨在与非活性全细胞别样杆菌的施用同时、分别或顺序进行免疫检查点抑制剂治疗，并且任选地进一步包括施用一种或多种其他抗癌治疗或药物治疗。

技术介绍

[0002]免疫增强剂是一个新的药物类别，也被称为免疫调节剂，曾用名为免疫促进剂及免疫刺激剂。免疫增强剂大多以肿瘤的非特异性免疫疗法为目的而开发，通过提高机体免疫功能，加速诱导免疫应答反应发挥治疗作用。临床上主要用于免疫缺陷疾病、恶性肿瘤的辅助治疗，以及难治性细菌或病毒感染。临床上常用的免疫增强剂药物依其来源分为五类：
[0003]1、细菌来源的免疫增强剂药物，如卡介苗；
[0004]2、人或动物免疫系统产物，如胸腺素、转移因子、干扰素、白介素等；
[0005]3、化学合成免疫增强剂药物，如左旋咪唑、聚肌胞苷酸等；
[0006]4、真菌多糖类，如香菇多糖等；
[0007]5、中药及其他，如人参、黄芪等中药有效成分；植物血凝素(PHA)、刀豆蛋白A及胎盘多糖等。
[0008]细菌来源的免疫增强剂在癌症治疗中的应用历史由来已久，早在1893年，癌症免疫领域的先驱者William Coley采用由化脓性链球菌制备的“Coley毒素”，反复接种给晚期癌症患者，刺激发热和机体产生免疫反应，能导致一些患者的肿瘤消退。“Coley毒素”成为癌症免疫治疗的投石问路之举，促使现代癌症免疫疗法兴起。过去十年中，癌症免疫疗法前所未有的崛起和成功彻底改变了多种恶性肿瘤的临床管理。其中，免疫检查点阻断剂(Immune
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Checkpoint Inhibitors，ICIs)是免疫疗法中最前沿的技术之一。ICIs疗法通过阻断被肿瘤细胞劫持的免疫抑制通路(如PD
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L1/PD
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1和CTLA
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4/B7
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1)来重新活化T细胞，重新激活机体的免疫系统对肿瘤细胞的识别与清除能力，具有疗效好，反应持久的优势，开创了肿瘤治疗的新时代。ICIs疗法在因缺乏治疗选择的多种肿瘤类型的应用中引发了癌症治疗的变革，成为癌症治疗的新里程碑。
[0009]接受ICIs治疗的患者在治疗中断仍后可持续缓解，为某些患者，尤其是黑色素瘤患者，增加了治愈希望。尽管接受了ICIs治疗的部分患者可实现完全缓解，即所有可见肿瘤转移灶完全消失。ICIs单药治疗在患者中响应率低和单药治疗耐药的问题成为其目前发展和应用的最大瓶颈，能够在单药ICIs治疗中到达部分或完全缓解的患者仅占有15％～40％。患者对ICIs治疗的响应异质性或耐药性的相关因素除了肿瘤内部因素，如肿瘤微环境，还包括宿主相关的因素，如年龄，遗传多样性，饮食及肠道菌群等因素。某些特定的肠道细菌通过定植或自身全细胞组成成分与肠黏膜免疫系统的直接作用或通过其代谢功能产
Gothenburg)，保藏号为CCUG46020的芬氏别样杆菌；
[0033]保藏于法国CIP菌种保藏中心(Collection de L'Institut Pasteur of Institut Pasteur)，保藏号为CIP107999的芬氏别样杆菌；
[0034]保藏于中国广东省微生物菌种保藏中心，保藏号为GDMCC 1.2324的芬氏别样杆菌。
[0035]优选地，所述非活性全细胞细菌，包括细菌全细胞成分，细菌全细胞衍生物、或细菌全细胞代谢产物中的一种或几种。
[0036]更优选地，所述细菌全细胞成分，包括细菌组成成分和遗传物质及其相关成分，具体地，包括细菌细胞壁，细胞膜，菌毛，鞭毛，LPS，和核酸物质等来源于细菌的成分的一种或几种。
[0037]更优选地，所述细菌全细胞衍生物，包括细菌胞外囊泡，细菌相关外泌体，前噬菌体的一种或几种。
[0038]更优选地，所述细菌全细胞代谢产物是指由细菌全细胞成分参与产生的代谢物，包括所有有机酸、无机酸、碱、蛋白质和肽、酶和辅酶、氨基酸和核酸、碳水化合物、脂质、糖蛋白、脂蛋白、糖脂、维生素、所有生物活性化合物、含有无机成分的代谢物以及所有小分子的一种或几种，例如含氮分子或含亚硫酸分子。
[0039]进一步优选地，同时或分别施用属于别样杆菌属(Alistipes)的非活性全细胞细菌和免疫检查点抑制剂。
[0040]优选地，所述肿瘤治疗为肿瘤缩小或稳定、总生存时间延长、无恶化生存期延长、生活质量改善。
[0041]优选地，所述肿瘤为腺瘤、恶性肿瘤和腺癌，其中肿瘤按照组织来源或细胞名称分类，包括：肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠癌、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多形成性胶质细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、肾嫌色细胞癌、混合肾癌、肾癌、白血病、淋巴瘤、脑癌、肝癌、肺腺癌、肺鳞癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃癌、食管癌、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤和软组织肉瘤中的一种或几种。
[0042]更优选地，所述肿瘤为肠癌或肺癌。
[0043]优选地，所述肿瘤为恶性肿瘤、转移性肿瘤或非转移性肿瘤。
[0044]优选地，在此所述肿瘤包括恶性、转移性和非转移性类型；包括癌症的任何阶段。
[0045]更优选地，所述免疫检查点抑制剂为作用于T细胞负性共刺激(共抑制)分子和/或它们各自的配体的阻断剂的一种或多种的组合。
[0046]再优选地，T细胞负性共刺激(共抑制)分子和/或它们各自的配体选自CTLA
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4、PD
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1、PD
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L1、PD
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L2、B7
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1、B7
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2、B7
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H3、B7
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H4、B7
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H6、A2AR、IDO、TIM
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3、BTLA、VISTA、TIGIT、LAG
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3、CD40、KIR、CEACAM1、GARP、PS、CSF1R、CD94/NKG2A、TDO、TNFR、DcR3。
[0047]进一步优选地，所述T细胞负性共刺激(共抑制)分子的配体的阻断剂选自纳武利尤单抗(nivolumab，PD
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1单抗)、伊匹单抗(ipilimumab，CTLA
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4单抗)、帕博利珠单抗(pembrolizumab，PD
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1单抗)、阿托珠单抗(azetolizumab，PD
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L1单抗)、阿特朱单抗(atezolizumab，PD
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L1单抗)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用。2.根据权利要求1所述的应用，所述非活性全细胞细菌通过先对细菌进行培养扩增，然后通过各种方式将其灭活得到。3.根据权利要求2所述的应用，所述细菌的灭活方式选自高温和/或高压灭活、紫外线灭活、辐射灭活或化学剂如甲醛、丙酮、酚灭活中的任意一种。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌株属于别样杆菌细菌菌属(Alistipes)，即，所述非活性全细胞细菌的细菌菌株的16S rDNA序列与别样杆菌属(Alistipes)的16S rDNA序列具有至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％或100％的一致性。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌株属于别样杆菌属(Alistipes)的细菌，其为一个或多个属于别样杆菌属(Alistipes)的细菌的菌株或菌株的组合。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种为芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种为芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)，即其包含的16S rDNA序列，其与芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)的16S rDNA序列具有至少99％的一致性。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)，其包含的16S rDNA序列，与芬氏别样杆菌菌株DSM17242(Alistipes finegoldii DSM17242)的16S rDNA序列具有至少99.5％或100％的一致性。9.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)为一个或多个芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)菌株的组合。10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)为亚分类菌株名称为：Alistipes finegoldii DSM 17242、Alistipes finegoldii D53t1_180928_D3、Alistipes finegoldii 2789STDY5834947、Alistipes finegoldii 1001713B170207_170306_H2、Alistipes finegoldii DFI.2.31、Alistipes finegoldii BIOML
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A1、Alistipes finegoldii DFI.2.16、Alistipes finegoldii DFI.2.10、Alistipes finegoldii aa_0143、Alistipes finegoldii 2789STDY5608890、Alistipes finegoldii MGBC116453、Alistipes finegoldii COPD076、或Alistipes finegoldii UBG195中的一个或几个的组合。11.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌菌株为以下菌株的中的一个或几个的组合：保藏于德国DSM微生物和细胞培养物保藏中心，保藏号为DSM 17242的芬氏别样杆菌；保藏于日本JCM菌种保藏中心，保藏号为JCM16770的芬氏别样杆菌；保藏于韩国KCTC菌种保藏中心，保藏号为KCTC 15236的芬氏别样杆菌；保藏于芬兰赫尔辛基厌氧菌参考实验室，保藏号为AHN 2437的芬氏别样杆菌；保藏于瑞典CCUG菌种保藏中心，保藏号为CCUG46020的芬氏别样杆菌；保藏于法国CIP菌种保藏中心，保藏号为CIP107999的芬氏别样杆菌；
保藏于中国广东省微生物菌种保藏中心，保藏号为GDMCC 1.2324的芬氏别样杆菌。12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌，包括细菌全细胞成分、细菌全细胞衍生物、或细菌全细胞代谢产物中的一种或几种。13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述细菌全细胞成分，包括细菌组成成分和遗传物质及其相关成分，具体地，包括细菌细胞壁，细胞膜，菌毛，鞭毛，LPS，和核酸物质等来源于细菌的成分的一种或几种。14.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述细菌全细胞衍生物，包括细菌胞外囊泡，细菌相关外泌体，前噬菌体的一种或几种。15.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述细菌全细胞代谢产物是指由细菌全细胞成分参与产生的代谢物，包括所有有机酸、无机酸、碱、蛋白质和肽、酶和辅酶、氨基酸和核酸、碳水化合物、脂质、糖蛋白、脂蛋白、糖脂、维生素、所有生物活性化合物、含有无机成分的代谢物以及所有小分子的一种或几种，例如含氮分子或含亚硫酸分子。16.根据权利要求1到15任一所述的应用，其特征在于，同时或分别施用属于别样杆菌属(Alistipes)的非活性全细胞细菌和免疫检查点抑制剂。17.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤治疗为肿瘤缩小或稳定、总生存时间延长、无恶化生存期延长、生活质量改善。18.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为腺瘤、恶性肿瘤和腺癌，其中肿瘤按照组织来源或细胞名称分类，包括：肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠癌、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多形成性胶质细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、肾嫌色细胞癌、混合肾癌、肾癌、白血病、淋巴瘤、脑癌、肝癌、肺腺癌、肺鳞癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃癌、食管癌、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤和软组织肉瘤中的一种或几种。19.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为恶性肿瘤、转移性肿瘤或非转移性肿瘤。20.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在此所述肿瘤包括恶性、转移性和非转移性类型；包括癌症的任何阶段。21.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为作用于T细胞负性共刺激(共抑制)分子和/或它们各自的配体的阻断剂的一种或多种的组合。22.根据权利要求21所述的应用，其特征在于，T细胞负性共刺激(共抑制)分子和/或它们各自的配体选自CTLA
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4、PD
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1、PD
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L1、PD
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L2、B7
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1、B7
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2、B7
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H3、B7
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H4、B7
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H6、A2AR、IDO、TIM
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3、BTLA、VISTA、TIGIT、LAG
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3、CD40、KIR、CEACAM1、GARP、PS、CSF1R、CD94/NKG2A、TDO、TNFR、DcR3。23.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述T细胞负性共刺激(共抑制)分子的配体的阻断剂选自纳武利尤单抗、伊匹单抗、帕博利珠单抗、阿托珠单抗、阿特朱单抗、卡瑞珠丽单抗、替雷丽珠单抗、度伐利尤单抗、曲美木单抗、斯巴达珠单抗、阿维鲁单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、西米普利单抗、MGA012、MGD013、MGD019、恩比利珠单抗、MGD009、MGC018、MEDI0680、PDR001FAZ053、TSR022、MBG453、relatlimab、LAG525、IMP321、REGN3767、培西达替尼、LY3022855、FPA008、BLZ945、GDC0919、艾帕斯塔、indoximid、BMS986205、CPI
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444、MEDI9447、PBF509、利瑞路单抗或其中任意几种的组合；优选地，其中所述阻断剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、西米普利单抗或其中任意几种的组合。24.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为作用于PD
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1/PD
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【专利技术属性】
技术研发人员：徐瑞华，赵霞，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：